來源：生物谷 要闡明與壓力有關的疾病的產生，就必須采用一種全面的方法來研究多種生物過程的交叉點。在一項新的研究中，來自麥克林病院、德克薩斯大學奧斯汀分校和利伯大腦發育研究所的研究人員發現了創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）和重度抑郁障礙（major depressive disorder, MDD）患者的大腦區域、基因組、細胞類型和血液中既有共同的分子變化，也有不同的分子變化。這些結果可能為新型療法和生物標志物提供了潛在的途徑。相關研究結果發表在2024年5月24日的Science期刊上，論文標題為“Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood”。 論文第一作者兼論文共同通訊作者、麥克林病院神經基因組學與轉化生物信息學實驗室主任Nikolaos P. Daskalakis醫學博士說，“創傷后應激障礙是一種復雜的病理狀態。我們必須提取多個大腦區域和分子過程的信息，才能捕捉到起作用的生物網絡?！?/P>
與壓力有關的疾病會隨著時間的推移而發展，源于遺傳易感性和創傷壓力暴露之間相互作用引起的表觀遺傳學改變。 以前的研究已發現，激素、免疫、甲基組（表觀遺傳學）和轉錄組（RNA）等因素大多存在于導致這些疾病的外周樣本中，但從創傷后應激障礙患者身上獲取死后腦組織的途徑有限，這限制了在適當規模上對基于大腦的分子變化進行表征。 論文共同通訊作者、麥克林醫院的Kerry Ressler博士說，“我們這項研究的主要目標是解釋和整合創傷后應激障礙患者、抑郁癥患者和神經正常對照組的死后腦隊列中的差異基因和蛋白表達、表觀遺傳改變和途徑活性。我們基本上將回路生物學與強大的多組學工具結合起來，深入研究這些疾病背后的分子病理學特性?！?/P>
為此，這些作者分析了231名創傷后應激障礙患者、重度抑郁障礙患者和神經正常對照組受試者的多組學數據，以及來自114名復制隊列的114名受試者的多組學數據，以研究三個大腦區域---內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）、海馬齒狀回（hippocampal dentate gyrus, DG）和杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala, CeA）的差異。 他們還對118個mPFC樣本進行了單核RNA測序（snRNA-seq），以研究細胞類型的特異性模式，并對5萬多名英國生物庫參與者的血液蛋白進行了評估，以分離出與壓力相關疾病有關的關鍵生物標志物。 最后，將這些基于大腦的關鍵疾病過程基因的重疊與基于全基因組關聯研究（GWAS）的風險基因進行了比較，以確定創傷后應激障礙和重度抑郁障礙的風險。 在mPFC中，創傷后應激障礙患者和重度抑郁障礙患者的基因表達和外顯子都發生了改變，但在表觀遺傳變化的定位方面卻有所不同。進一步的分析表明，童年創傷史和自殺是這兩種疾病中分子變異的主要驅動因素。這些作者指出，重度抑郁障礙疾病信號與男性特異性結果的關聯性更強，這表明性別差異可能是疾病風險的基礎。 不同大腦區域、組學和/或性狀的關鍵疾病相關基因和通路涉及神經元和非神經元細胞中的生物學過程，包括分子調節因子和轉錄因子，以及涉及免疫功能、代謝、線粒體功能和壓力激素信號傳導的通路。 德克薩斯大學奧斯汀分校戴爾醫學院精神病學與行為科學系系主任Charles B. Nemeroff 說，“了解為什么有些人會患創傷后應激障礙和抑郁癥，而有些人不會，這是一項重大挑戰。我們發現，患有這些疾病的人的大腦存在分子差異，尤其是在前額葉皮層。這些變化似乎會影響我們的免疫系統、神經系統如何工作，甚至影響我們的壓力激素的行為。” 包括Ressler和Daskalakis在內的研究人員今年 4 月在Nature Genetics期刊上發表了一項研究報告，確定了基因組中與創傷后應激障礙有關的 95 個位點（包括 80 個新位點），而且他們的多組學分析發現了 43 個潛在的創傷后應激障礙致病基因（Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01707-9）。 如今，這些作者只能發現關鍵基因與全球基因組分析研究中涉及的基因之間的有限重疊，這凸顯了目前對疾病風險和內在疾病過程之間認識的差距。相比之下，他們發現大腦多組學與血液標志物之間的相關性更大。Daskalakis說，“我們的研究結果支持開發反應大腦信息的血液生物標志物，用于實時分析?！?/P>
Ressler 補充說，“這些生物標志物可能有助于克服目前在獲取大腦活組織以推進新療法方面所面臨的挑戰?！?/P>
這項研究的局限性包括死后腦研究中固有的偏差，包括人群選擇、臨床評估、合并癥和生命末期狀態。這些作者還提醒說，他們并沒有完全描述所有細胞亞型和細胞狀態，今后還需要進行研究，以了解不同組學或大腦區域的對比分子信號。 這些作者計劃把這個數據庫作為未來分析遺傳因素如何與環境變量相互作用產生下游疾病效應的基礎。 利伯大腦發育研究所臨床科學副主任Joel Kleinman博士說，“了解更多創傷后應激障礙和重度抑郁障礙這些疾病在大腦中的分子基礎，將為發現更有效的治療和診斷工具鋪平道路。這項研究之所以能夠完成，是因為有親人死于這些疾病的家庭向利伯研究所腦庫（Lieber Institute Brain Repository）捐贈了大腦。我們希望我們的研究有朝一日能為那些與這些疾病作斗爭的人及其親人帶來解脫?！保?A style="BOX-SIZING: border-box; TEXT-DECORATION: none; COLOR: rgb(35,35,35); BACKGROUND-COLOR: transparent; transition: all 0.2s ease 0s" >生物谷Bioon.com） 參考資料： Nikolaos P. Daskalakis et al. Genome-wide association analyses identify 95 risk loci and provide insights into the neurobiology of post-traumatic stress disorder. Science, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01707-9.