來源：生物谷 牛磺酸，又稱2-氨基乙磺酸，是一種半必需的微量營養(yǎng)素，也是人類及真核生物中最豐富的氨基酸之一。事實(shí)上，牛磺酸是一種含硫的非蛋白氨基酸，不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)的生物合成，以游離狀態(tài)存在于人體幾乎所有組織器官中，特別是神經(jīng)、心、腦、肝、肌肉及視網(wǎng)膜等等。 但別小看了牛磺酸。在人體內(nèi)，它發(fā)揮著多種重要的生物學(xué)功能，包括：促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能、維持心血管系統(tǒng)的健康、增強(qiáng)機(jī)體的免疫力等等。 更令人震驚的是，在短短1年時(shí)間內(nèi)，牛磺酸實(shí)現(xiàn)了“一鍵三連”！不僅成功登頂了三大頂刊Science、Cell和Nature，還是因?yàn)槿N完全不同的健康益處。 Nature：減少食物攝入量，控制體重平衡 作為條件性必需微量營養(yǎng)素和人體中含量最高的氨基酸之一，不僅是牛磺酸本身，牛磺酸的體內(nèi)代謝同樣引起了科學(xué)家的興趣。 N-乙酰牛磺酸是一種有趣但較少被研究的次生牛磺酸代謝物。受到耐力運(yùn)動(dòng)、膳食補(bǔ)充、飲酒等刺激因素的影響下，機(jī)體內(nèi)的牛磺酸或醋酸鹽通量的水平會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)N-乙酰牛磺酸水平。但一直以來，科學(xué)家仍無法明確內(nèi)源性牛磺酸的代謝過程，包括：參與N-乙酰牛磺酸代謝的酶以及該代謝物的潛在功能。 近日，來自斯坦福大學(xué)的探究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物中的N-乙酰牛磺酸水解酶——磷酸三酯酶相關(guān)（PTER），該酶能夠催化N-乙酰牛磺酸水解為牛磺酸和醋酸鹽。當(dāng)體內(nèi)的牛磺酸水平升高時(shí)，生物體攝入的食物量明顯減少，達(dá)到控制體重和改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。 簡單來說，PTER是次級(jí)牛磺酸代謝過程中的中心酶節(jié)點(diǎn)，它與N-乙酰牛磺酸在體重控制和能量平衡中共同發(fā)揮著重要作用。 第一步，找到PTER。 在腎臟和肝臟中，研究者觀察到了強(qiáng)烈的N-乙酰牛磺酸水解活動(dòng)，包括N-乙酰牛磺酸的耗盡和牛磺酸的產(chǎn)生。 于是，采用活性引導(dǎo)分餾的方式篩選出了排名最高的3種酶，其中轉(zhuǎn)染PTER后觀察到細(xì)胞裂解液中出現(xiàn)了高水平的N-乙酰牛磺酸水解活性，可見PTER是牛磺酸代謝的內(nèi)源性生化途徑中不可或缺的N-乙酰牛磺酸水解酶。 在Pter敲除的小鼠體內(nèi)，研究者在肝臟和腎臟中觀察到PTER蛋白和N-乙酰牛磺酸水解活性的完全喪失，而組織中的N-乙酰牛磺酸水平會(huì)有所增加，升高了2倍到10倍不等。進(jìn)一步的檢測發(fā)現(xiàn)，Pter敲除小鼠體內(nèi)的幾乎所有組織的N-乙酰牛磺酸水平都發(fā)生了變化，比如尿液中N-乙酰牛磺酸水平高出2倍左右。 PTER是N-乙酰胞嘧啶水解酶的確定過程 第二步，確認(rèn)PTER與N-乙酰牛磺酸的潛在功能。 先前研究發(fā)現(xiàn)，PTER基因與BMI之間存在著很強(qiáng)的人類遺傳學(xué)相關(guān)性，或許PRET通路能影響體重調(diào)節(jié)。基于這一推測，研究者使用高脂飲食喂養(yǎng)Pter敲除小鼠，并通過飲用水給它們補(bǔ)充了牛磺酸。 增加了牛磺酸水平的刺激后，Pter敲除小鼠的累積食物攝入量有所減少，體重也更輕；與此同時(shí)，與對(duì)照組相比，Pter敲除小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖有更好的抵抗力，葡萄糖穩(wěn)態(tài)也得以改善。 事實(shí)上，兩組小鼠的主要差異在于：N-乙酰牛磺酸水平。在Pter敲除小鼠中，N-乙酰牛磺酸的水平明顯更高，也是導(dǎo)致兩組之間差異的原因。當(dāng)研究者給小鼠服用了N-乙酰牛磺酸之后，食物攝入量和體重均出現(xiàn)了劑量依賴性下降，再一次確定了N-乙酰牛磺酸的作用。 PTER小鼠的代謝表型 綜上，該研究首次探明PRET是牛磺酸代謝中的中心酶節(jié)點(diǎn)，遺傳性Pter缺失或藥物性給予N-乙酰牛磺酸能減少食物攝入量、脂肪和體重。期待未來牛磺酸及其代謝物能在肥胖和新陳代謝方面“大展身手”。 Science：長期牛磺酸補(bǔ)充，能延壽7-8歲？ 延緩衰老可謂是“亙古不變”的話題，科學(xué)家們一直致力于探索“抗衰老”的奧秘。Science上刊登的研究，為抗衰領(lǐng)域再添一員大將——牛磺酸。 該研究發(fā)現(xiàn)，缺乏牛磺酸是衰老的驅(qū)動(dòng)因素，而補(bǔ)充牛磺酸則能有效緩解衰老的關(guān)鍵標(biāo)志物。更具體地說，長期牛磺酸的補(bǔ)充使得小鼠的健康壽命延長了3-4個(gè)月，相當(dāng)于人類的7-8歲！ DOI: 10.1126/science.abn9257 事實(shí)上，無論何種物種，隨著年齡的增長，血清牛磺酸的濃度均會(huì)隨之下降。具體來說，在C57Bl/6J野生型小鼠中，血清牛磺酸濃度從4周的 132.3 ± 14.2 ng/ml，下降至56周的 40.2 ± 7.1 ng/ml。在不補(bǔ)充的情況下，中老年小鼠的血清牛磺酸含量“大跳水”式降至原先的1/3水平。 類似的情況也發(fā)生在猴子和人類身上。15歲猴子的血清牛磺酸濃度比5歲時(shí)低了85%；而與5歲的孩童相比，60歲老年人群體內(nèi)的牛磺酸水平約為前者的三分之一左右。 隨著年齡的增長，動(dòng)物及人類體內(nèi)的牛磺酸水平不斷下降 在確認(rèn)了“血清牛磺酸濃度與年齡呈負(fù)相關(guān)”之后，研究人員提出了新的疑問：牛磺酸的缺乏是否為衰老過程的驅(qū)動(dòng)因素呢？ 為回答這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)“大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”——每天上午10點(diǎn)，研究者會(huì)給近250只14個(gè)月大的中年小鼠（≈人類的45歲）喂一劑牛磺酸或?qū)φ杖芤海瑒┝繛槊壳Э梭w重1000mg，使其血清牛磺酸濃度提高至4個(gè)月大的基線水平，直至小鼠生命終結(jié)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，無論是雌性還是雄性小鼠，牛磺酸飼養(yǎng)組的小鼠均比對(duì)照組存活了更長的時(shí)間，平均壽命增加了10-12%。對(duì)于小鼠來說，相當(dāng)于延壽了3-4個(gè)月，約等于人類多活了7-8年！ 更令人驚喜的是，補(bǔ)充牛磺酸后的小鼠不僅活得更長，還活得更健康，骨骼、肌肉、大腦、胃腸道等多方面均得到了改善。 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的壽命差異 不僅如此，牛磺酸的健康作用還能從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推及到人類試驗(yàn)上，研究者在分析了11,966名成年人的血清牛磺酸代謝物水平與超50個(gè)健康參數(shù)之間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，血清牛磺酸含量越高，個(gè)體也越健康。 結(jié)果顯示，血清中牛磺酸含量更高的人，往往有著更低的BMI和腰臀比，同時(shí)罹患2型糖尿病和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)更低。不僅如此，保證體內(nèi)牛磺酸在較高的濃度，與炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平更低有關(guān)，即人體炎癥水平較低。 牛磺酸能夠影響靈長類動(dòng)物的健康壽命 綜上，牛磺酸缺乏是衰老的驅(qū)動(dòng)因素，而補(bǔ)充牛磺酸或是“抗衰老”的小妙招！通過扭轉(zhuǎn)衰老過程中的牛磺酸水平下降，小鼠、猴子以及人類的壽命，尤其是健康壽命，均得到了延長。 Cell：補(bǔ)充牛磺酸能夠提高抗癌療效 當(dāng)然，牛磺酸還能在癌癥領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱，來自空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了牛磺酸在抗腫瘤免疫領(lǐng)域的用途。 具體來說，癌癥相關(guān)的牛磺酸消耗會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭和促進(jìn)免疫逃逸，因此補(bǔ)充牛磺酸則能讓原本衰竭的CD8+ T細(xì)胞“重振旗鼓”，從而提高癌癥療法的療效。 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.011 牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC6A6）在轉(zhuǎn)運(yùn)體與腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，其表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均存在正相關(guān)性，與腫瘤進(jìn)展之間有強(qiáng)相關(guān)性。 牛磺酸是個(gè)“炙手可熱”的營養(yǎng)物質(zhì)。對(duì)于高表達(dá)SLC6A6的癌細(xì)胞來說，牛磺酸能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和化療耐藥性，使得其更具有攻擊性。但同時(shí)，CD8+ T細(xì)胞的存活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生也高度依賴牛磺酸，當(dāng)環(huán)境中的牛磺酸被消耗殆盡，其抗腫瘤免疫力同樣會(huì)被顯著削弱。 也就是說，癌細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞存在競爭關(guān)系。隨著腫瘤細(xì)胞掠奪了大量的牛磺酸之后，細(xì)胞外的牛磺酸濃度自然會(huì)有所降低，因此CD8+T細(xì)胞能攝取的牛磺酸濃度顯著減少，而這對(duì)于CD8+ T細(xì)胞來說是“致命”的，損害了它們的存活和功能，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞的凋亡增加和產(chǎn)生的細(xì)胞因子減少。 總結(jié)來說，一方面，牛磺酸在高表達(dá)SLC6A6的癌細(xì)胞中發(fā)揮著促腫瘤作用；但另一方面，牛磺酸又在CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要影響。 牛磺酸對(duì)于腫瘤細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的重要性 進(jìn)一步，研究者探明了“胃癌細(xì)胞成功從CD8+ T細(xì)胞手中搶到牛磺酸，并損害后者的存活和功能”的具體機(jī)制。 事實(shí)上，牛磺酸的缺乏會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的增加，并以AK1-STAT3信號(hào)依賴的方式上調(diào)ATF4。而ATF4的作用是，編碼綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的核心轉(zhuǎn)錄因子；因而增加的ATF4會(huì)激活多個(gè)免疫檢查點(diǎn)基因，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞的衰竭。 不過最重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充牛磺酸能夠顯著改善T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。因此，在化療中引進(jìn)牛磺酸補(bǔ)充劑能夠提高其療效，從而防止癌癥的復(fù)發(fā)。 牛磺酸能提升化療的療效 綜上，對(duì)于腫瘤細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞，牛磺酸都有著重要意義。腫瘤SLC6A6介導(dǎo)的牛磺酸缺乏會(huì)加強(qiáng)癌細(xì)胞的免疫逃逸能力；但如果補(bǔ)充牛磺酸，則能使重振衰竭的T細(xì)胞，使其恢復(fù)活力和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，從而提高化療的療效。 因此，有需要的情況下，可以考慮補(bǔ)充一些牛磺酸——事實(shí)上，機(jī)體既可以從膳食中獲取牛磺酸，也可以自身合成。讀完這篇文章后，如果真想給自己補(bǔ)補(bǔ)，可以優(yōu)選以下富含牛磺酸的食物：魚蝦蟹貝、畜禽肉、堅(jiān)果、豆類等等。當(dāng)然，偶爾喝點(diǎn)功能性飲料也未嘗不可。 參考資料： [1]Wei, W., Lyu, X., Markhard, A.L. et al. PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07801-6 [2]Cao T, Zhang W, Wang Q, Wang C, Ma W, Zhang C, Ge M, Tian M, Yu J, Jiao A, Wang L, Liu M, Wang P, Guo Z, Zhou Y, Chen S, Yin W, Yi J, Guo H, Han H, Zhang B, Wu K, Fan D, Wang X, Nie Y, Lu Y, Zhao X. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells. Cell. 2024 Mar 28:S0092-8674(24)00303-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.011. Epub ahead of print. PMID: 38565142. 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