來源：生物世界 前列腺癌（prostate cancer）是全球男性中最常見的癌癥之一，也是導致男性癌癥相關死亡的重要原因。特別是在晚期階段，前列腺癌對去勢治療產生抵抗，進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。CRPC患者通常需要系統性的全身治療，以延緩疾病的進展并提高生存率。然而，即使經過治療，許多患者的預后仍然較差，因此，如何為這類患者選擇最優的治療方案一直是臨床實踐中的重要挑戰。 隨著精準醫學（precision medicine）和分子生物標志物（molecular biomarkers）在癌癥治療中的快速發展，研究人員越來越重視通過個體化治療策略來改善患者預后。雄激素受體通路抑制劑（androgen receptor pathway inhibitors, ARPIs）和紫杉類藥物（taxanes）是晚期前列腺癌治療中的兩大主要藥物類別，ARPIs通過抑制雄激素受體信號傳導途徑，阻止前列腺癌細胞的生長，而紫杉類藥物則通過抑制細胞分裂起到抗腫瘤作用。然而，不同患者對這些藥物的反應并不相同，這使得精準治療在該領域的應用顯得尤為重要。 為了更好地理解不同治療方案在不同基因突變背景下的效果，8月20日Nature Medicine的報道“Androgen receptor pathway inhibitors and taxanes in metastatic prostate cancer: an outcome-adaptive randomized platform trial”提供了新的研究數據。ProBio研究是首個針對前列腺癌的結果自適應平臺試驗（outcome-adaptive platform trial），通過貝葉斯框架（Bayesian framework）對患者的治療效果進行評估。在這項研究中，研究人員對患者進行循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）和生殖系DNA分析，以根據特定的生物標志物對治療方案進行個體化分配。該試驗的設計不僅提供了一種篩選生物標志物與治療組合的新方法，還通過實時調整試驗中的隨機分組，提高了試驗的效率和患者治療的精確性。 研究的主要終點是患者在治療過程中不再獲得臨床收益的時間（time to no longer clinically benefitting, NLCB），這一指標可以有效衡量治療對患者的長期效果。次要終點包括總生存期（overall survival）和嚴重不良事件（serious adverse events, SAEs）。根據ProBio的初步結果，ARPIs在未選擇生物標志物群體（biomarker-unselected）的患者中表現出優于紫杉類藥物的療效，延長了大約50%的NLCB時間（中位數為11.1個月，相比紫杉類藥物的6.9個月）和總生存期（中位數為38.7個月，而紫杉類藥物為21.7個月）。尤其是在AR（單核苷酸變異/基因結構重排）陰性、TP53野生型以及TMPRSS2-ERG融合陽性的患者中，ARPIs的效果尤為顯著，而對于TP53突變的患者，ARPIs和紫杉類藥物之間的差異并不顯著。 綜上，ProBio試驗通過實時分析循環腫瘤DNA，結合結果自適應平臺設計，成功地探索了不同治療方案在晚期去勢抵抗性前列腺癌中的應用前景。這項研究不僅為臨床醫生提供了個體化治療的證據支持，也為未來精準醫學在前列腺癌領域的應用提供了新思路。 前列腺癌（prostate cancer）是全球范圍內最常見的男性惡性腫瘤之一，尤其在晚期階段，許多患者最終會發展為去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）。傳統的治療方案如雄激素受體通路抑制劑（androgen receptor pathway inhibitors, ARPIs）和紫杉類藥物（taxanes）在治療這類癌癥時取得了不同程度的成功，但由于個體化差異，患者對這些治療方法的反應存在顯著差異。因此，針對不同生物標志物的精準治療策略已成為提高治療效果的關鍵方向。 ProBio平臺是一項正在進行的多中心、隨機、基于生物標志物驅動的結果自適應臨床試驗，旨在為mCRPC患者提供個體化治療。研究通過分析患者的循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）和生殖系DNA，將患者根據生物標志物分為不同組別，從而比較ARPIs和紫杉類藥物的療效。ProBio采用了平臺試驗設計，這使得在同一試驗中可以評估多個治療方案和生物標志物組合的有效性。此外，ProBio還通過自適應隨機化分配患者，使得表現出較好療效的治療方案能獲得更多患者數據。 研究的主要終點是患者不再獲得臨床收益的時間（time to no longer clinically benefitting, NLCB），而次要終點包括總生存期（overall survival）和不良事件（adverse events, AEs）發生率 。 ProBio研究納入了343名mCRPC患者，并在三個國家的24個臨床中心進行。通過血液樣本中的ctDNA分析，患者被分配到不同的治療組。ctDNA分析主要評估了AR基因、TP53基因的變異及TMPRSS2-ERG基因融合等生物標志物。隨后，患者被隨機分配到雄激素受體抑制劑組或紫杉類藥物組進行治療。研究通過實時液體活檢，追蹤患者基因組變化 。 患者篩選與隨機化：最終有193名mCRPC患者完成了循環腫瘤DNA（ctDNA）分析并隨機分配到不同的治療組。部分患者因技術問題或不符合標準被排除。 治療組與再隨機化：圖中展示了患者首次隨機化后的治療流程。隨機分配到雄激素受體通路抑制劑（ARPI）組、紫杉類藥物（taxane）組或醫生選擇組的患者，會根據疾病進展情況被重新隨機化到不同的治療組。透明灰色部分標注的是其他正在進行的實驗性治療組，這些數據尚未包含在當前報告中。 隨訪和結果評估：圖中還列出了隨訪時間點和患者的治療反應評估，這些是根據PCWG3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group）的建議進行的。所有患者的隨訪數據都會納入分析，包括隨機化后開始新治療的患者。 NLCB時間的顯著延長：研究顯示，在未選擇生物標志物的患者中，接受ARPI治療的患者的NLCB時間顯著延長，達到了中位數11.1個月，而接受紫杉類藥物治療的患者中位NLCB時間僅為6.9個月。特別是在AR（單核苷酸變異/基因結構重排，SNV/GSR）陰性且TP53基因未突變的患者中，ARPI治療效果尤為顯著 。 總生存期：在總生存期方面，ARPI治療組的中位生存時間為38.7個月，而紫杉類藥物組僅為21.7個月，表明ARPI在延長患者生存期方面具有顯著優勢 。 NLCB時間（Time to NLCB）：ARPI治療組在NLCB時間上表現顯著優于紫杉類藥物組和醫生選擇組。具體而言，ARPI治療組的中位NLCB時間為11.1個月，明顯長于紫杉類藥物組（6.9個月）和醫生選擇組（7.4個月）。這一結果表明，ARPI在延緩疾病進展方面具有更好的效果，特別是對于未選擇生物標志物的患者。 總生存期（Overall Survival）：ARPI治療組的總生存期顯著優于其他組別。具體而言，ARPI治療組的中位生存時間為38.7個月，而紫杉類藥物組為21.7個月，醫生選擇組為21.8個月。這個結果顯示，ARPI治療不僅在延長NLCB時間方面表現優異，同時在總生存期上也具有顯著的優勢。 不良事件（AEs）：紫杉類藥物組的不良事件發生率高于ARPI組，尤其是治療相關的不良事件發生率顯著增加。紫杉類藥物的治療更容易引發嚴重感染、胃腸道問題和心血管問題 。 TP53突變患者：對于TP53突變的患者，ARPI和紫杉類藥物的治療效果沒有顯著差異。生存曲線表現出相似的結果，這表明這類患者對這兩種治療的反應相近。 TMPRSS2-ERG融合陽性患者：在TMPRSS2-ERG基因融合陽性的患者中，ARPI治療的效果顯著優于紫杉類藥物。這一組的生存曲線顯示，ARPI顯著延長了NLCB時間。 ProBio研究的初步結果表明，ARPI治療在ctDNA陽性的mCRPC患者中表現出優于紫杉類藥物的療效，特別是在AR（SNV/GSR）陰性且TP53未突變的患者中。通過液體活檢，研究能夠實時跟蹤患者的基因變化，并相應地調整治療方案，這為前列腺癌的精準治療提供了重要依據。未來，ProBio的研究成果可能會進一步推動癌癥治療個體化進程，為患者提供更為個性化的治療方案 。 通過ProBio平臺，研究人員不僅能夠評估治療方案的療效，還能夠篩選出最適合不同生物標志物患者的治療組合。隨著更多數據的積累，該研究有望為前列腺癌的精準治療開辟新的方向，并為臨床實踐提供更為有力的證據支持 。
AR（SNV/GSR）陰性和TP53野生型患者：在這組患者中，雄激素受體通路抑制劑（ARPI）治療的效果優于紫杉類藥物（taxane）。生存曲線顯示，接受ARPI治療的患者在時間到NLCB（不再獲得臨床收益）方面有更長的生存時間。