來(lái)源：生物谷 代謝功能相關(guān)的脂肪變性肝病（MASLD，Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）此前被稱之為“非酒精性脂肪性肝病”，其影響著全球大約25%的人群健康，其嚴(yán)重的形式—代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）會(huì)導(dǎo)致肝纖維化甚至肝衰竭，由于目前僅有一種批準(zhǔn)的治療療法，因此，尋找針對(duì)MASLD和MASH的新型療法就顯得尤為重要了。 近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Hepatology上題為“ACMSD inhibition corrects fibrosis, inflammation, and DNA damage in MASLD/MASH”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了有望治療人類脂肪性肝病的新型潛在療法。 研究者表示，MASLD和MASH與肥胖、飲食不良和缺乏鍛煉密切相關(guān)，這些情況會(huì)導(dǎo)致肝臟中的脂肪對(duì)接，從而引起炎癥和瘢痕；隨著時(shí)間推移，這種情況就會(huì)進(jìn)展到了肝纖維化和肝硬化，并導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷，盡管其非常流行，但科學(xué)家們對(duì)于MASLD和MASH患者的可用治療手段非常有限。另外一個(gè)問(wèn)題是稱之為NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子水平降低，其在多種細(xì)胞過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，包括能量產(chǎn)生、DNA修復(fù)和炎癥控制等，在MASLD/MASH中，NAD+的水平會(huì)下降，而這就會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體肝臟損傷和疾病進(jìn)展，恢復(fù)NAD+的水平或許能潛在阻斷甚至逆轉(zhuǎn)這種損傷，那么問(wèn)題是，到底該怎么做呢？ 這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，抑制一種名為ACMSD的酶類或許就是答案，ACMSD（α-氨基-β-羧酸鹽-ε-半醛脫羧酶）主要存在于肝臟和腎臟中，其會(huì)參與分解氨基酸色氨酸并限制NAD+的產(chǎn)生，通過(guò)阻斷ACMSD，研究人員發(fā)現(xiàn)這或許就會(huì)增加肝臟中NAD+的水平，從而降低MASLD/MASH小鼠模型機(jī)體中的炎癥水平、DNA損傷和肝纖維化。 研究人員使用了多種模型進(jìn)行研究，包括嚙齒類動(dòng)物的肝細(xì)胞和人類肝臟類器官，即實(shí)驗(yàn)室培育的迷你肝臟，他們還給小鼠喂食富含脂肪的西式飲食從而模擬引起人類MASLD/MASH的狀況；一旦疾病在小鼠機(jī)體中發(fā)生，研究人員就給予其名為TLC-065的抑制劑并測(cè)定其對(duì)小鼠肝臟的肝功能和NAD+水平的影響效應(yīng)，以及對(duì)人類肝臟類器官的影響效應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果非常有希望，即研究者發(fā)現(xiàn)，抑制ACMSD就能顯著增強(qiáng)NAD+的水平，尤其是在肝臟中，因?yàn)锳CMSD在能量代謝和保護(hù)機(jī)體抵御DNA損傷方面扮演著關(guān)鍵角色，NAD+水平的增加能降低機(jī)體炎癥水平，并逆轉(zhuǎn)被治療小鼠肝臟中的纖維化和DNA損傷，與此同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，抑制人類肝臟類器官中的ACMSD就能減少DNA損傷標(biāo)志物的水平。 研究者指出，阻斷ACMSD或能作為針對(duì)MASLD和MASH的潛在新型療法，而且增強(qiáng)肝臟中NAD+的產(chǎn)生或能保護(hù)機(jī)體抵御因這些疾病所引起的嚴(yán)重?fù)p傷，從而降低疾病進(jìn)展為肝硬化的可能性，這種方法或能強(qiáng)調(diào)代謝通路在肝臟疾病中的重要性，并能提供ACMSD作為開(kāi)發(fā)新型藥物的特殊靶點(diǎn)。綜上，本文研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了ACMSD抑制在增強(qiáng)肝臟中NAD+水平和促進(jìn)基因組保護(hù)方面的益處，同時(shí)還揭示了其在MASLD/MASH疾病中的治療潛力。 參考文獻(xiàn)： Yasmine J. Liu，Masaki Kimura，Xiaoxu Li, et al. ACMSD inhibition corrects fibrosis, inflammation, and DNA damage in MASLD/MASH, Journal of Hepatology (2024). DOI:10.1016/j.jhep.2024.08.009