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《細胞》:重大突破!斯坦福團隊篩選5000+化合物,發現抗瘧疾藥物青蒿琥酯或是治療心臟纖維化的破局好藥

來源:奇點糕 

斯坦福大學科學團隊在《細胞》雜志發文,研究者們開發了新的高通量多維度藥物篩選技術,從約5000個化合物中找到了治療心臟纖維化的破局新藥,青蒿琥酯(ART)。

研究者們發現,青蒿琥酯以MD2為靶點,能夠有效抑制心臟成纖維細胞中的纖維化基因表達,抑制其增殖、遷移和收縮,減少膠原蛋白沉積,改善心衰小鼠心臟功能。

心臟纖維化目前尚無臨床治療手段,考慮到青蒿琥酯已經在真實世界有大規模的應用,或許心臟纖維化藥物很快就能迎來0的突破。

 

論文題圖

所謂的纖維化,主要特征就是過度的細胞外基質(ECM)沉積,這會導致器官硬化和功能障礙。根據統計數據,發達國家的45%死亡人口可以歸因于纖維化導致的器官衰竭。

如此嚴峻的形勢,我們可用的藥物卻不多。FDA目前批準了兩款可用于特發性肺纖維化治療的藥物,吡非尼酮和尼達尼布,但這兩種藥物對心臟纖維化卻各有各的問題。前者作用機制不明,在臨床試驗中未能改善心功能,后者則具有潛在的心臟毒性、不適合用作慢性心臟病患者的長期治療。

尋找心臟纖維化的潛力候選藥物已經成為當務之急。

心臟纖維化是諸多疾病的常見合并癥,包括缺血性心力衰竭(HF)、遺傳性心肌病糖尿病和衰老。在成年人體內,來自心外膜的常駐心臟成纖維細胞(CF)會在應激反應中被激活成為肌成纖維細胞(MyoFB),以表達αSMA和ACTA2為特征。

斯坦福的科學家們建立了一個人誘導多能干細胞(iPSC)為基礎的多尺度藥物發現平臺,從iPSC中獲得對纖維化刺激敏感的iPSC-CF,以ACTA2為標志檢測MyoFB的激活。研究者對約5000個化合物進行了2次獨立的高通量篩選,每個化合物測試7個不同劑量,并隨后對iPSC衍生的心肌細胞(CM)和內皮細胞(EC)進行反篩選,排除具有潛在心血管毒性的化合物。

 

篩選平臺工作流程

篩選得到的頭號粽子選手就是青蒿琥酯(ART),EC50為2.1μM,10μM濃度時對iPSC-CM或iPSC-EC無毒性,50μM時仍不顯著損害原代CF/CM/EC活力,可以說是很優秀了。

在多種促纖維化因子誘導的iPSC-CF模型和心臟纖維化患者體內分離的MyoFB中,青蒿琥酯都能有效地抑制MyoFB增殖和膠原分泌。而且青蒿琥酯預防和治療都有效果。

 

青蒿琥酯能夠抑制TGF-β1誘導的纖維化

接下來,研究者給小鼠做了主動脈縮窄術(TAC),用以模擬心臟肥厚早期階段的纖維化。青蒿琥酯治療能顯著減少心肌中的膠原沉積和MyoFB標記基因表達。青蒿琥酯還顯著改善了TAC導致的心衰相關心臟功能障礙。

在缺血再灌注(IR)模擬心肌梗死的小鼠模型中,青蒿琥酯也能顯著改善心功能。

 

青蒿琥酯改善TAC誘導的心衰

研究者進一步探索了青蒿琥酯背后的分子機制。

青蒿琥酯的作用靶點為髓系分化因子2(MD2),抑制了MD2/TLR4信號通路,減輕了CF中的纖維化基因表達。

研究者發現,有諸多內源性配體能夠激活MD2/TRL4,這一通路對心臟纖維化的發展至關重要,也能作為其他纖維化的通用靶點。

 

令人期待的是,青蒿琥酯已經廣泛應用于治療瘧疾,用藥人數超過百萬,安全性很有保障。本研究中1μM青蒿琥酯即可顯著降低MyoFB的激活,這一劑量低于抗瘧治療所需。

不過抗瘧治療中青蒿琥酯用藥時間較短,如果用于心臟纖維化的治療,其長期安全性還需要進一步探討。