來源：奇點糕 斯坦福大學科學團隊在《細胞》雜志發文，研究者們開發了新的高通量多維度藥物篩選技術，從約5000個化合物中找到了治療心臟纖維化的破局新藥，青蒿琥酯（ART）。 研究者們發現，青蒿琥酯以MD2為靶點，能夠有效抑制心臟成纖維細胞中的纖維化基因表達，抑制其增殖、遷移和收縮，減少膠原蛋白沉積，改善心衰小鼠心臟功能。 心臟纖維化目前尚無臨床治療手段，考慮到青蒿琥酯已經在真實世界有大規模的應用，或許心臟纖維化藥物很快就能迎來0的突破。 論文題圖 所謂的纖維化，主要特征就是過度的細胞外基質（ECM）沉積，這會導致器官硬化和功能障礙。根據統計數據，發達國家的45%死亡人口可以歸因于纖維化導致的器官衰竭。 如此嚴峻的形勢，我們可用的藥物卻不多。FDA目前批準了兩款可用于特發性肺纖維化治療的藥物，吡非尼酮和尼達尼布，但這兩種藥物對心臟纖維化卻各有各的問題。前者作用機制不明，在臨床試驗中未能改善心功能，后者則具有潛在的心臟毒性、不適合用作慢性心臟病患者的長期治療。 尋找心臟纖維化的潛力候選藥物已經成為當務之急。 心臟纖維化是諸多疾病的常見合并癥，包括缺血性心力衰竭（HF）、遺傳性心肌病、糖尿病和衰老。在成年人體內，來自心外膜的常駐心臟成纖維細胞（CF）會在應激反應中被激活成為肌成纖維細胞（MyoFB），以表達αSMA和ACTA2為特征。 斯坦福的科學家們建立了一個人誘導多能干細胞（iPSC）為基礎的多尺度藥物發現平臺，從iPSC中獲得對纖維化刺激敏感的iPSC-CF，以ACTA2為標志檢測MyoFB的激活。研究者對約5000個化合物進行了2次獨立的高通量篩選，每個化合物測試7個不同劑量，并隨后對iPSC衍生的心肌細胞（CM）和內皮細胞（EC）進行反篩選，排除具有潛在心血管毒性的化合物。 篩選平臺工作流程 篩選得到的頭號粽子選手就是青蒿琥酯（ART），EC50為2.1μM，10μM濃度時對iPSC-CM或iPSC-EC無毒性，50μM時仍不顯著損害原代CF/CM/EC活力，可以說是很優秀了。 在多種促纖維化因子誘導的iPSC-CF模型和心臟纖維化患者體內分離的MyoFB中，青蒿琥酯都能有效地抑制MyoFB增殖和膠原分泌。而且青蒿琥酯預防和治療都有效果。 青蒿琥酯能夠抑制TGF-β1誘導的纖維化 接下來，研究者給小鼠做了主動脈縮窄術（TAC），用以模擬心臟肥厚早期階段的纖維化。青蒿琥酯治療能顯著減少心肌中的膠原沉積和MyoFB標記基因表達。青蒿琥酯還顯著改善了TAC導致的心衰相關心臟功能障礙。 在缺血再灌注（IR）模擬心肌梗死的小鼠模型中，青蒿琥酯也能顯著改善心功能。 青蒿琥酯改善TAC誘導的心衰 研究者進一步探索了青蒿琥酯背后的分子機制。 青蒿琥酯的作用靶點為髓系分化因子2（MD2），抑制了MD2/TLR4信號通路，減輕了CF中的纖維化基因表達。 研究者發現，有諸多內源性配體能夠激活MD2/TRL4，這一通路對心臟纖維化的發展至關重要，也能作為其他纖維化的通用靶點。 令人期待的是，青蒿琥酯已經廣泛應用于治療瘧疾，用藥人數超過百萬，安全性很有保障。本研究中1μM青蒿琥酯即可顯著降低MyoFB的激活，這一劑量低于抗瘧治療所需。 不過抗瘧治療中青蒿琥酯用藥時間較短，如果用于心臟纖維化的治療，其長期安全性還需要進一步探討。