來源：奇點糕 哥倫比亞大學團隊就發表了以益生菌作為個體化疫苗療法載體的最新“大招”：經合成和工程改造的大腸埃希菌Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917，EcN），能作為搭載腫瘤新抗原的平臺，顯著增強了疫苗療法的安全性和免疫原性，有效激活T細胞主導的全身抗腫瘤免疫應答，以此同時殺傷原發腫瘤和遠處轉移灶[1]！ 腫瘤內本身就存在細菌等微生物的定植，因此近年來有不少研究都在嘗試從細菌入手干預抗腫瘤免疫應答[2]，比如去年斯坦福大學團隊就改造過皮膚葡萄球菌，讓它們特異性表達腫瘤抗原、誘導產生腫瘤特異性T細胞來殺傷腫瘤[3]。 哥大團隊此次研究的思路與斯坦福團隊類似，但對EcN的基因工程改造做得更加精進，具體做法和目標是： 1）去除隱性質粒并刪除Lon和OmpT蛋白酶，大幅優化EcN合成新抗原的能力，最終產生的治療性質粒DNA較原EcN菌株高出了80倍； 2) 提高對吞噬作用的易感性，以增強新抗原被抗原遞呈細胞的攝取和MHC-II類抗原呈遞，有效激活CD8+T細胞； 3) 使EcN表達李斯特溶血素O（LLO）以更好地進入細胞質，呈遞由MHC-I類分子重組編碼的新抗原，激活1型輔助性T細胞（TH1）免疫應答 4）降低EcN在血液中的生存能力和生物膜形成，使它們完成載體平臺任務后能夠被機體有效清除，提高系統性給藥時的安全性。 在完成對EcN的上述改造、并以小鼠結直腸癌（CT26細胞）作為測試目標（用于篩選供疫苗療法使用的新抗原）后，研究者們就開始了對益生菌疫苗療法的評估。實驗顯示，單次向小鼠腹部腫瘤內注射益生菌疫苗，就足以誘導強力且持久的抗腫瘤免疫應答，甚至在部分小鼠身上成功達到了完全緩解，且靜脈注射疫苗的效果也與瘤內注射不相上下。 同時，研究者們在腫瘤內部檢測到了白介素-12p70水平顯著升高，這是TH1免疫應答被有效激活的標志，且經改造的益生菌只會存在于腫瘤部位，在身體其它部位和血液循環中則會被快速清除，這些都說明益生菌疫苗療法成功達成了設計目標；此外，對結直腸癌細胞在肺部形成的遠處轉移灶，瘤內注射或靜脈給藥也能實現有效殺傷、從而顯著延長小鼠生存。 對腫瘤內免疫細胞動態變化的分析也證實，益生菌疫苗療法先是使腫瘤引流淋巴結（TDLNs）內的2型經典樹突狀細胞（cDC2s）數量大幅增加，再由它們負責呈遞新抗原，有效激活腫瘤特異性CD4+/CD8+T細胞，主導接下來的抗腫瘤免疫應答，同時腫瘤內的CD4+調節性T細胞和抑制性腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）都明顯減少，符合免疫應答激活的表現。 研究者們接下來又在轉移性黑色素瘤小鼠模型身上，重復了以上的益生菌疫苗療法制備和治療過程，證實益生菌疫苗也對黑色素瘤明確有效，那么這種療法就具有普適性，只要針對不同腫瘤、不同患者分別進行新抗原篩選和疫苗制備就行了。不得不說，這回奇點糕真要對益生菌三個字有全新的解讀方法了，未來加油吧兄弟們~