來源：奇點糕 近日，一篇發表在《科學·免疫學》期刊上的論文給出了答案[1]：小燒怡情，大燒傷身。 美國范德比爾特大學的Jeffrey C. Rathmell團隊發現，發熱溫度（39°C）會顯著增加CD4+T細胞的增殖和炎癥效應功能，但會在其亞型TH1細胞中誘發線粒體應激和DNA損傷，進而激活p53和STING信號通路。這些損傷會導致部分TH1細胞死亡，但幸存的TH1細胞表現出增強的線粒體質量和促炎效應功能。 研究者們表示，這可能可以解釋為什么長期以往的發燒和慢性炎癥與癌癥掛鉤。 在這項研究中，研究者們將小鼠的CD4+T細胞分別在常溫（37°C）和發熱溫度（39°C）下進行體外培養，觀察不同T細胞亞群的功能變化。 結果發現，發熱溫度能夠增強CD4+T細胞的增殖能力和炎癥表型，降低調節性T細胞的免疫抑制能力。CD4+T細胞的這種改變有利于維持發燒時的炎癥狀態，以應對病原體入侵。CD4+T細胞在39℃調節下培養后轉移到常溫體外培養或小鼠體內時，這些特性均能夠得到保持。 但具體來看，不同CD4+T細胞亞群對溫度升高的適應性有所差異。 通過電子顯微鏡分析，研究團隊觀察到TH1細胞中的線粒體形態在39°C下發生了明顯變化，部分細胞的線粒體密度和嵴形成增加，顯示其活性增強，但也檢測到有TH1細胞發生線粒體功能障礙和DNA損傷。 此外，代謝分析結果顯示，TH1細胞對高溫的適應性較差，在39℃培養條件下糖酵解能力僅有小幅提高，其最大氧消耗速率（OCR）和備用呼吸能力（SRC）有所下降，顯示出較高比例的線粒體功能障礙，線粒體電子傳遞鏈復合物1（ETC1）的功能顯著下降，細胞里的活性氧（ROS）和DNA損傷標志物（γH2AX）水平升高，細胞存活率明顯下降。 與TH1細胞不同，TH17細胞和Treg細胞能夠很好地適應溫度升高。它們在發熱溫度下雖然也經歷了代謝的變化，但線粒體功能較為穩定，在高溫下的適應能力較強，存活率保持不變。在TH17細胞中，線粒體表現出較高的基礎和最大呼吸速率，更依賴于谷氨酸代謝以維持其能量需求，Treg細胞則主要依賴于糖酵解途徑。 研究進一步揭示了TH1細胞暴露于39°C后究竟遭遇了哪些磨難。 結果顯示，問題源頭是能量工廠的“元件”被熱壞了——發熱溫度會迅速導致線粒體中的復合物ETC1損傷。ETC1功能損傷導致電子傳遞效率下降，增加線粒體活性氧的生成，誘發DNA受損和腫瘤抑制蛋白p53、STING信號通路的激活，進而促進DNA修復，或是將徹底沒救的細胞送向死亡，以保持基因組的完整性。 相比于其他CD4+T細胞亞群，TH1細胞更依賴于ETC1獲得能量。因此，由于ETC1的溫度敏感性，TH1細胞在39℃的發熱溫度下更加脆弱，線粒體遭受巨大壓力，DNA受損，并通過p53和STING信號通路誘導其凋亡。然而，也有幸存者，部分TH1 細胞線粒體發生適應性改變，表現出線粒體質量增加，并維持其基因組完整性。 炎癥疾病通常伴隨著溫度變化，無論是全身性的發熱還是局部組織的溫度升高?；蚪M測序結果顯示，慢性炎癥（如克羅恩病、類風濕性關節炎）患者的TH1細胞表現出與小鼠模型相似的高水平炎癥因子IFN-γ，以及線粒體功能障礙和DNA損傷模式。這支持了高溫與TH1細胞的炎癥反應加強以及DNA損傷之間的關聯。 這項研究強調了高溫對T細胞功能和基因組穩定性的復雜影響。發燒能夠讓CD4+T細胞更好地發揮保護性免疫反應，但是也會引起細胞應激和DNA損傷。 發熱導致的線粒體功能障礙可能是引發與炎癥相關癌癥突變的一個重要來源。持續的發燒情況下，DNA損失的TH1細胞在p53和STING通路的誘導下死的死、進化的進化，但長久以往難免會有細胞成為漏網之魚，逃避修復或死亡，最終走向惡性轉化的道路。 論文作者表示[2]，持續的慢性炎癥伴隨高溫可能解釋了一些細胞如何變成腫瘤細胞，并指出多達25%的癌癥與慢性炎癥有關。 “人們問我，‘發燒是好還是壞？”作者談論道，“簡而言之，小發燒是好事，燒大了就不好了，現在我們找到了發燒有害的機制?！?/P>
參考文獻： [1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adp3475 [2]https://news.vumc.org/2024/09/20/fever-drives-enhanced-activity-mitochondrial-damage-in-immune-cells/