來(lái)源：生物谷
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是最常見(jiàn)的慢性肝病，它是一種進(jìn)行性疾病，范圍從單純肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎、纖維化、肝硬化和肝癌。肥胖和2型糖尿病是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素。目前，NAFLD影響著超過(guò)25%的世界人口，是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題。由于NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍缺乏令人滿(mǎn)意的藥物治療方法。值得注意的是，治療選擇僅限于生活方式的調(diào)整和間接控制藥物，如降血脂劑、胰島素增敏劑和肝保護(hù)劑。然而，對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期堅(jiān)持服用這些藥物是困難的，而且大多數(shù)間接藥物并不總是有效地防止病情惡化。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的NAFLD治療藥物。
盡管NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但脂質(zhì)代謝紊亂通常在其發(fā)展的初期和關(guān)鍵階段參與。脂肪酸的新合成增加，脂肪組織的脂質(zhì)流入，脂質(zhì)分解減少，可促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度的脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致肝骨病。因此，逆轉(zhuǎn)肝臟脂質(zhì)代謝紊亂可能是改善NALFD9的有效策略。腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一種重要的代謝調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞糖脂代謝。
值得注意的是，在高脂肪飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠中，肝臟AMPK（一個(gè)主要導(dǎo)致NAFLD過(guò)度脂質(zhì)沉積的因素）被減弱了。AMPK的激活通過(guò)抑制脂肪酸合成和促進(jìn)脂肪酸氧化來(lái)防止肝臟脂肪變性。此外，AMPK的缺失加劇了肝臟特異性AMPK敲除小鼠NAFLD的病理特征。因此，AMPK在減少脂質(zhì)沉積和改善肝臟脂肪變性中起著關(guān)鍵作用。
異常表達(dá)的miRNAs與NAFLD中AMPK功能受損有關(guān)。Mirna可通過(guò)促進(jìn)信使RNA的切割或抑制蛋白質(zhì)翻譯來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)。NAFLD患者和健康個(gè)體的microRNA表達(dá)譜差異顯著，microRNA異常表達(dá)對(duì)NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展起著至關(guān)重要的作用。此外，臨床研究表明，某些mirna可作為NAFLD診斷、預(yù)后和治療的生物標(biāo)志物。
值得注意的是，失調(diào)的miRNAs抑制AMPK在肝臟中的表達(dá)和活性，促進(jìn)NAFLD。例如，肝臟miR-33、miR34a、miR-1224-5p和miR-291b-3p在NAFLD中上調(diào)，通過(guò)抑制AMPK活性導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)代謝紊亂和肝臟脂肪變性。相反，抑制它們的過(guò)表達(dá)可提高AMPK活性，從而減少肝臟中的脂質(zhì)積累。因此，miRNA/AMPK軸可能代表NAFLD治療的潛在治療靶點(diǎn)。
近日，來(lái)自北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)?EM style="BOX-SIZING: border-box">Acta Pharm Sin B雜志上發(fā)表了題為“Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism”的文章，該研究表明五味子酚通過(guò)抑制miR-802激活ampk介導(dǎo)的肝脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)來(lái)改善非酒精性脂肪肝疾病，五味子酚可能是抗nafld藥物開(kāi)發(fā)的潛在先導(dǎo)化合物。
非酒精性脂肪性肝病是一種常見(jiàn)的代謝性肝病，以肝臟脂肪變性為特征。目前，令人滿(mǎn)意的藥物治療NAFLD仍然缺乏。肥胖和糖尿病是NAFLD的主要原因，具有抗肥胖和抗糖尿病活性的化合物被認(rèn)為是治療NAFLD的合適人選。
在這項(xiàng)研究中，生化和組織學(xué)分析顯示，天然木脂素五味子酚（SAL）有效地減少了游離脂肪酸（FFA）處理的HepG2細(xì)胞和高脂肪飲食（HFD）誘導(dǎo)的NAFLD小鼠的脂質(zhì)積累，改善了肝臟脂肪變性。此外，分子分析、microRNA (miRNA)-seq和生物信息學(xué)分析顯示，SAL可能通過(guò)靶向miR-802/腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑改善NAFLD。在NAFLD小鼠中，肝臟特異性過(guò)表達(dá)miR-802顯著損害了sal介導(dǎo)的肝臟保護(hù)，降低了磷酸化(p)-AMPK和PRKAB1的蛋白水平。
雙熒光素酶分析進(jìn)一步證實(shí)，miR-802通過(guò)結(jié)合小鼠Prkab1或人PRKAA1的3 '非翻譯區(qū)抑制肝臟AMPK的表達(dá)。此外，PRKAA1基因沉默阻斷了sal誘導(dǎo)的ff處理HepG2細(xì)胞中AMPK通路的激活。結(jié)果表明，SAL是通過(guò)調(diào)節(jié)miR-802/ ampk介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝來(lái)治療NAFLD的有效候選藥物。
綜上所述，本研究是第一個(gè)證明五味子酚是NAFLD預(yù)防和治療的有效藥物的研究，五味子酚的治療效果歸因于促進(jìn)脂肪分解和脂肪酸氧化，以及其抗脂肪生成活性。此外，五味子酚通過(guò)抑制miR-802調(diào)節(jié)ampk介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝，對(duì)NAFLD發(fā)揮保護(hù)作用。該研究結(jié)果表明，由于其對(duì)miR802/AMPK軸的調(diào)節(jié)作用，五味子酚可能是抗nafld藥物開(kāi)發(fā)的潛在先導(dǎo)化合物。
參考文獻(xiàn)
Bin Li et al. Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3949-3963. doi: 10.1016/j.apsb.2024.05.014.