來源：奇點糕 先天免疫系統除了抵御病原體外，還起著監測、促進器官健康發育的作用，包括大腦，因此，母親免疫激活或生命早期的先天免疫系統擾動可能與神經發育和精神障礙有關。研究顯示，在關鍵的發育窗口期，神經回路成熟的擾動可導致成年后行為的長期變化，例如神經元興奮與抑制（E/I）平衡的變化被認為是一些神經發育障礙的基礎。 生命早期，固有免疫系統占據主導地位，由巨噬細胞和固有淋巴樣細胞（ILC）等免疫細胞介導，在胚胎發生和生命早期就存在于組織中。2型ILC（ILC2）是一組參與2型免疫反應的ILC，也是效應細胞因子的主要產生者，例如白細胞介素-13（IL-13）。 在神經系統中，ILC2促進脊髓損傷后的修復。在腦實質內，2型免疫激活因子IL-33調節興奮性突觸，這意味著2型免疫可能在神經回路發育中的各個方面產生影響。 在今天的《科學》雜志上，加州大學舊金山分校的研究團隊發表了最新研究成果，他們發現，ILC2是抑制性突觸形成所必需的，而ILC2產生的IL-13可以直接作用于神經元，影響神經發育，在小鼠中，缺乏ILC2或IL-13會導致發育過程中大腦皮層中的抑制性突觸減少，繼而導致成年后的社交行為減少。 為了確定在突觸發生過程中，腦膜發育的免疫環境，研究人員對出生后第14天的小鼠的腦膜進行了單細胞RNA測序，他們發現了一個完整的免疫細胞類型，包括髓系細胞和淋巴細胞。在非B細胞亞群中，研究人員發現了大量的ILC2和固有樣γδ T細胞，以及較少的NK細胞和ILC1，相比之下，適應性免疫細胞相當罕見，例如CD4陽性T細胞。 小鼠的所有固有淋巴細胞亞群都表達典型細胞因子產生所需的轉錄因子和效應基因，而T細胞則沒有，這表明腦膜固有淋巴細胞在發育過程中可能產生細胞因子，適應性T細胞則不然。在小鼠出生后第5天至第22天，研究人員檢測到ILC2產生了一波2型細胞因子IL-13和IL-5，而CD4陽性T細胞極少。 研究人員使用ILC2遺傳性缺失小鼠模型，通過免疫熒光成像和突觸前/后共定位分析定量檢測了小鼠發育過程中的興奮性和抑制性突觸標志物。他們發現，小鼠出生后第15天時，軀體感覺皮層和前額葉內側皮層的抑制性突觸減少，他們還注意到，小鼠成年后，這些缺陷就不存在了。興奮性突觸方面沒有發現這種變化。 研究人員嘗試在ILC2遺傳性缺失小鼠出生后第2天至第4天時，通過側腦室注射的方式補充ILC2，結果顯示，這些小鼠在出生后第30天時，抑制性突觸的數量顯著升高。這種補充同樣沒有影響興奮性突觸，也沒有導致星形膠質細胞和小膠質細胞的免疫反應。這意味著，ILC2對于正常水平的抑制性突觸是必需的。 考慮到ILC2產生IL-13及其對抑制性突觸的影響之間的時間關聯性，研究人員猜測IL-13可能能夠直接影響抑制性突觸。 IL-13信號傳遞是通過一個異二聚受體完成的，包含IL-13受體亞基α1（IL-13Rα1）和IL-4受體亞基α（IL-4Rα），其中任一的缺失都能夠扼殺IL-13信號傳遞。 研究人員發現，IL-4Rα的整體缺失顯著減少了小鼠的抑制性突觸，而出生后第14天時直接進行側腦室IL-13注射，能夠在20小時內快速增加抑制性突觸，但如果是成年時再補充則無法增加。 IL-4Rα在小膠質細胞、髓系細胞、神經元和中間神經元的一些亞群中表達，它們都有可能是IL-13信號的靶細胞，但在后續的驗證中，研究人員確定了，小膠質細胞和髓系細胞的IL-4/13受體缺失對抑制性突觸的數量沒有影響，而GABA能抑制性中間神經元的IL-4Rα缺失同步減少了抑制性突觸的數量，且未影響興奮性突觸。 具體來說，受到IL-13直接調節的中間神經元包含廣泛的類群，例如生長抑素（SST）、血管活性腸肽（VIP）和小清蛋白（PV）神經元。 突觸抑制在調節整個中樞神經系統網絡活動中起著關鍵作用，并可能對認知和行為產生長期的影響。在ILC2缺失的2-3月齡小鼠中，相比對照組，社交互動偏好減弱，中間神經元IL-4Rα缺失的小鼠也觀察到了與ILC2缺失小鼠相似的表現。 綜上所述，這項研究表明，ILC2及其細胞因子IL-13直接向抑制性中間神經元發出信號，以增加發育中大腦的抑制性突觸數量，在小鼠中，該信號通路受損會導致成年后的社交互動缺陷。 研究人員指出，他們的發現和大量的新研究證據一致，即細胞因子可以直接向神經元發出信號，在大腦發育的關鍵時期作為免疫相關神經調節因素。鑒于免疫治療在癌癥等疾病中的高有效性，2型免疫調節治療可能能夠成為一個新的神經發育障礙治療方向。