來源：生物世界 線粒體丙酮酸轉運蛋白（MPC）是連接細胞溶質糖酵解和線粒體氧化磷酸化的中心代謝物，負責將丙酮酸轉運進入線粒體基質。因此，它充當著關鍵的代謝“守門人”，在細胞代謝中發揮著基礎性的作用。此外，MPC 還是治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎以及神經退行性疾病藥物的關鍵靶點。 然而，盡管 MPC 在生理和醫學中發揮重要作用，但其轉運功能的分子機制以及藥物如何抑制 MPC，目前仍不清楚。 斯坦福大學馮亮團隊（何崢、張建秀為共同第一作者）在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism 的研究論文。 該研究利用冷凍電鏡技術解析了人源線粒體丙酮酸轉運蛋白（MPC）的多種構象狀態，并揭示了其底物結合和小分子抑制機制。這一成果為深入理解 MPC 功能機制和設計靶向藥物奠定了分子基礎，是線粒體轉運研究的一項重大進展。 在這項最新研究中，研究團隊成功表達并純化了人源 MPC1-MPC2 復合物，并利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術解析出多組高分辨率蛋白復合物結構，從而確定了這一重要轉運蛋白的結構，描繪了其底物結合位點和易位途徑，并揭示了其主要構象狀態。這些結果解決了長期以來關于 MPC 拓撲結構和寡聚狀態的問題，提供了其在轉運過程中的分子變構機理，為深入理解其功能機制提供了關鍵數據。 接下來，研究團隊進一步分析了 MPC 的三種小分子抑制劑——UK5099、AKOS005153046 和噻唑烷二酮（TZD）衍生物 GW604714X 與其結合及發揮抑制作用的機制。 這些發現為理解 MPC 的功能提供了分子基礎，并為開發更有效的靶向 MPC 的治療試劑鋪平了道路。