來源：生物世界 人體腸道中共生了數以萬億計的微生物，這些腸道微生物群產生的膽汁酸（bile acid，BA）與人體的生物學過程或疾病相關，但其因果效應在很大程度上仍不明確。 而最近，Cell 期刊發表的一項突破性研究顯示，腸道微生物群代謝產生的一些特殊膽汁酸，竟能通過阻斷雄激素受體（AR）信號，重塑免疫系統，顯著抑制腫瘤生長并增強免疫治療效果。這一發現為癌癥治療開辟了一條新的“腸道菌群-免疫”通路。 2025 年 4 月 15 日，康奈爾大學/威爾康奈爾醫學郭春君團隊（金文兵、肖樂怡為共同第一作者）在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity 的研究論文。 該研究結合生物信息學、膽汁酸代謝組學和微生物遺傳學等方法，對 207 種潛在的微生物膽汁酸羥類固醇脫氫酶（HSDH）進行了功能分析，成功鑒定出 56 種新型膽汁酸，并發現其中一類膽汁酸是有效的雄激素受體（AR）拮抗劑，能夠調控 AR 相關基因表達，且具有明確的人體相關性，并進一步展示了其中一種膽汁酸（3-oxo-△4,6-LCA）以依賴于 CD8+ T 細胞中 AR 信號通路的機制抑制腫瘤發生進展，同時增強免疫檢查點抑制劑（anti-PD-1）的治療效果。 金文兵，2014 年于中山大學獲得學士學位；2019 年于中國科學院上海有機化學研究所獲得博士學位；2019-2024 年在康奈爾大學/威爾康奈爾醫學院進行博士后研究，2024 年回國加廈門大學生命科學學院，任教授、博士生導師。 微生物“化學工廠”：膽汁酸的結構密碼 膽汁酸不僅是消化脂肪的“幫手”，更是腸道菌群與人體對話的“分子信使”。傳統認知中，膽汁酸通過與肝臟、腸道中的受體（例如 FXR、TGR5）相互作用調節代謝。但這項研究團隊通過結合膽汁酸代謝組學與合成生物學，系統解析了腸道微生物群中 207 個潛在的羥類固醇脫氫酶（HSDH）的功能，首次繪制出微生物膽汁酸合成的“全景圖譜”。 技術亮點： 1、基因功能“大篩查”：利用工程化大腸桿菌高效表達 207 種羥類固醇脫氫酶（HSDH），快速鑒定出了 74 種新型膽汁酸脫氫酶。 2、結構解析“放大鏡”：結合核磁共振（NMR）和質譜技術，破解了 56 種新型膽汁酸的精確化學結構，其中多個分子在人類糞便中被檢測到。 關鍵發現：腸道微生物可通過氧化、脫氫等反應，將常見膽汁酸“改裝”成結構獨特的異構體，例如將石膽酸（LCA）轉化為 3-oxo-△4,6-LCA 等“變形體”。 意外發現：膽汁酸竟是雄激素受體的“分子開關” 當研究團隊測試這些新型膽汁酸對激素受體的影響時，意外發現多個膽汁酸分子能強效抑制雄激素受體（AR）的活性。AR 是前列腺癌等激素依賴性癌癥的關鍵驅動因子，而傳統 AR 拮抗劑（例如恩雜魯胺）常面臨耐藥性問題。 研究團隊發現，在前列腺癌細胞中，這些膽汁酸顯著下調 PSA、KLK2 等 AR 靶基因表達，抑制癌細胞增殖。具體來說，3-oxo-△4,6-LCA 等膽汁酸分子能像“假鑰匙”一樣占據雄激素受體（AR）的配體結合域，抑制 DHT 等雄激素激活受體，IC50 低至 99.7 nM（媲美現有藥物）。 動物實驗：重編程免疫系統，增強抗癌能力 研究團隊在膀胱癌小鼠模型中進行了進一步驗證，結果顯示，口服 3-oxo-△4,6-LCA后，腫瘤體積縮小 60%，轉移灶減少 75%，聯合抗 PD-1 治療時，療效進一步提高，生存期顯著延長。 研究團隊進一步進行了單細胞測序分析，發現這類膽汁酸能夠重編程腫瘤微環境中的CD8+ T 細胞，增強其干性，具有干細胞特征的 CD8+ T 細胞顯著擴增：表達 TCF-1、CD62L 的“記憶干細胞”比例增加 3 倍，具備更強的持續抗腫瘤能力。 此外，這類膽汁酸的抗腫瘤效果在去勢雄鼠中并不明顯，敲除 T 細胞中的 AR 基因后，其抗癌效果完全消失，表明其抗腫瘤效果依賴于雄激素受體。 研究團隊進一步分析了人類臨床樣本，結果顯示，前列腺癌患者血液中 AR 拮抗型膽汁酸水平與 PSA（前列腺癌的腫瘤標志物）呈顯著負相關。而在健康人群的腸道微生物群中，相關代謝酶基因豐度越高，血清膽汁酸抗癌活性越強。 這些結果提示我們，將來或可通過益生菌或基因工程菌定向產生活性膽汁酸，與免疫檢查點抑制劑連用，破解耐藥難題，提高癌癥治療效果。此外，男性癌癥患者可能從腸道微生物群-膽汁酸-雄激素受體調控中獲益更多。 這項研究顛覆了我們對膽汁酸的傳統認知，揭示了腸道微生物代謝物調控宿主免疫系統的精妙機制。這項研究也表明，將生物信息學、膽汁酸代謝組學和微生物遺傳學相結合的方法，可以擴展我們對微生物群代謝潛力的認識，并揭示了微生物群膽汁酸與雄激素受體之間意外的相互作用及其在調節宿主生物學中的作用。