來源：奇點糕 GBA1基因的雜合致病變異是帕金森病和路易體癡呆的常見風險因素，GBA1編碼溶酶體酶葡萄糖腦苷脂酶（GCase），致病變異會導致GCase活性降低，從而使GCase的脂質底物積累，如葡萄糖腦苷脂和葡萄糖鞘氨醇。但是，也有研究在沒有GBA1致病變異的情況下觀察到了GCase活性降低，伴隨線粒體功能障礙和α-突觸核蛋白水平增加。 由于致病性GBA1變異在帕金森病和路易體癡呆中為不完全外顯（該基因型在特定環境中表現出相應表型的比例＜100%），很可能還存在其他遺傳因素在影響GBA1變異攜帶者的疾病風險。 在最近的《科學》雜志上，美國西北大學范伯格醫學院的研究人員發表最新研究成果[1]。 他們鑒定出了一個GCase和溶酶體活性修飾物COMMD3蛋白，是COMMD/CCDC22/CCDC93和Commander復合物的組成部分，COMMD3的缺失會通過細胞外囊泡增加溶酶體蛋白的釋放，導致向內溶酶體的遞送受損，從而出現溶酶體功能障礙。Commander基因家族中的功能喪失變異與帕金森病風險增加有關。 研究人員利用人類全基因組CRISPR干擾技術進行篩選，以鑒定調節溶酶體GCase活性的基因。在初步篩選出的338個基因中，他們鎖定了COMMD3，COMMD3是一個12蛋白復合物的組成部分，包含COMMD1至COMMD10、CCDC22和CCDC93，它們被合稱為CCC復合物。CCC又與DENND10、Retriever和WASH復合物通過功能性相互作用組成了Commander復合物。 在誘導性多能干細胞（iPSC）系中敲除COMMD3，分化出的小膠質細胞和神經元的溶酶體GCase活性顯著降低。研究人員接下來探索了導致這一現象的機制。 他們發現，內溶酶體蛋白的水平沒有顯著變化，但溶酶體降解效率降低，進一步的分析顯示，COMMD3敲除導致LIMP-2蛋白減少40%，GCase減少30-40%，LIMP-2的全名是溶酶體整合膜蛋白-2，參與GCase向溶酶體的轉運，因此，缺失COMMD3使溶酶體蛋白遞送受阻，導致了溶酶體功能障礙。 此外，COMMD3敲除的內溶酶體中鞘脂激活蛋白原水平比普通內溶酶體高2.7倍。使用鞘脂激活蛋白原裂解產生的鞘脂激活蛋白C作為GCase的激活劑，研究人員發現，COMMD3敲除的內溶酶體中鞘脂激活蛋白C/鞘脂激活蛋白原的比例下降了60%，表明其裂解功能受損。 研究人員將分析擴展至顆粒蛋白前體，它能夠與鞘脂激活蛋白原相互作用，通過裂解產物顆粒蛋白調節GCase活性，在這部分的實驗中同樣觀察到裂解功能的受損。因此，CCC和Commander復合物的缺乏可通過鞘脂激活蛋白原和顆粒蛋白前體的加工缺陷下調GCase活性，這預計會對溶酶體穩態產生更加廣泛的影響。 在敲除COMMD3后細胞的后高爾基體囊泡中，研究人員檢測到了顯著水平的LIMP-2，而普通的則只能檢測到微量，除此之外，其他的一些溶酶體蛋白如HEXB水平也有顯著升高。這表明，COMMD3的缺失促進了某些溶酶體蛋白的釋放。 除了COMMD3，研究人員還檢查了COMMD家族中排名第二的熱門基因COMMD9缺失的影響，敲除COMMD9的iPSC仍能正常分化為神經元，但COMMD9缺失使得COMMD1和CCDC22減少，并導致溶酶體GCase活性下降。這也表明了這一家族的GCase調節能力。 接下來就是要搞清楚這種由CCC和Commander復合物缺乏引起的GCase活性改變是否與帕金森病有關。 研究人員在兩個大型隊列中進行了針對COMMD家族、CCC復合物和Commander復合物的罕見功能喪失基因變異（頻率＜1%）分析，他們選擇了AMP-PD和UK Biobank兩個隊列，共包含6166名帕金森病患者和109467名健康對照。結果顯示，罕見功能喪失基因變異負荷在帕金森病患者中顯著升高（OR值分別為2.43、2.56和2.13）。 為了鞏固這一發現，研究人員還檢查了7名路易體癡呆患者和7名健未患病對照的尸檢前腦樣本，與對照組相比，路易體癡呆患者樣本中的COMMD3、COMMD1和CCDC22蛋白水平均有顯著下降。 綜上所述，CCC和Commander復合物缺乏會影響溶酶體穩態，COMMD變異可能代表了帕金森病和路易體癡呆等其他與溶酶體功能障礙有關的神經退行性疾病中的疾病風險修飾基因。 研究的通訊作者Dimitri Krainc博士指出，未來的研究需要確定Commander復合物在溶酶體功能障礙相關神經退行性疾病中發揮作用的程度，如果在個體中觀察到同樣的現象，那么靶向Commander復合物的藥物可能具有更廣泛的治療潛力，通過增加溶酶體GCase活性，作為帕金森病等疾病的組合療法之一[2]。 參考文獻： [1] Georgia Minakaki et al. Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson’s disease risk. Science 388, 204-211 (2025). DOI: 10.1126/science.adq6650 [2] https://www.eurekalert.org/news-releases/1080346