來源：奇點糕 陸軍軍醫大學大坪醫院神經內科的研究團隊在著名期刊《科學·進展》上發表一項重要研究成果，他們發現給衰老的阿爾茨海默病小鼠模型移植年輕小鼠的造血干細胞，可以減輕老齡小鼠的阿爾茨海默病樣病理和行為障礙[1]。 這一發現意味著，通過骨髓移植恢復免疫系統的活力，有望成為治療阿爾茨海默病的潛在方法。 在分析阿爾茨海默病相關風險基因之后，研究團隊發現，大約一半的基因編碼的蛋白參與免疫過程[2,3]，這也為免疫與阿爾茨海默病之間存在聯系提供了證據。 近年來，還有一些研究發現，腦內或外周的免疫細胞功能失調參與了阿爾茨海默病的病理過程[4,5]。例如，去年9月份，我們就介紹過美國圣裘德兒童研究醫院的一項研究，CD8陽性T細胞可以限制阿爾茨海默病的進展[6]。 遺憾的是，隨著年齡的增長，免疫系統也會日漸衰老。衰老的免疫系統會表現出新免疫細胞生成減少、免疫細胞的多樣性降低，以及功能失調的免疫細胞增多等特點。免疫衰老是人體系統性衰老的重要一環，與癡呆癥等衰老相關疾病的患病風險增加密不可分。 以上研究結果意味著，使衰老的免疫系統年輕化，可能是治療阿爾茨海默病的潛在策略。由于外周免疫細胞主要來自于造血干細胞，而且其功能也會隨著衰老退化；因此該研究團隊提出了一個假設，移植年輕的造血干細胞可能會使衰老的免疫恢復活力，最終達到干預阿爾茨海默病的目的。 在研究一開始，研究人員構建了兩個骨髓移植小鼠模型：一組將2月齡的年輕APP/PS1小鼠的骨髓（YTg BMCs）移植給9月齡的老齡APP/PS1小鼠；另一組將9月齡的老齡APP/PS1小鼠的骨髓（OTg BMCs）移植給9月齡的老齡APP/PS1小鼠，作為對照。 研究人員注意到，B細胞和CD8陽性T細胞的比例在小鼠衰老過程中和移植年輕小鼠的骨髓后保持穩定；CD4陽性T細胞和NK細胞的比例在小鼠的衰老過程中顯著下降，而且在移植年輕小鼠的骨髓后也后沒有恢復到年輕時的水平。值得注意的是，在小鼠衰老過程中，單核細胞比例顯著增加，但是移植年輕小鼠的骨髓可以讓老齡小鼠的單核細胞比例恢復到年輕時的水平。 隨后，研究人員從轉錄組水平分析年輕小鼠和老齡小鼠外周血單個核細胞（PBMCs）的差異。 他們發現，與年輕小鼠相比，老齡小鼠的PBMCs中共有269個基因表達上調，151個基因表達下調。這些差異表達基因被統稱為衰老相關差異表達基因（衰老DEGs）。值得注意的是，其中約有三分之一的衰老DEGs在移植年輕小鼠骨髓之后表達模式被逆轉，他們將這些基因命名為“逆轉DEGs”。 在分析完上述轉錄組變化之后，他們發現主要血液免疫細胞的基因表達會隨著年齡的增長而發生變化，其中最顯著的變化發生在單核細胞中，而移植年輕小鼠的骨髓可以緩解這些變化。 不僅如此，他們還注意到，移植年輕小鼠的骨髓還可以緩解單核細胞、CD8/4陽性T細胞、B細胞和NK細胞的大多數衰老途徑；以及降低血漿中衰老相關蛋白（例如Lgals3bp、Vim和Mmp2等）的水平。 基于以上研究結果不難發現，衰老的外周免疫細胞可能參與了阿爾茨海默病的發病，而單核細胞在其中發揮著著重要作用。好消息是，移植年輕小鼠的骨髓可以逆轉免疫細胞的衰老表型。接下來的問題，這些免疫細胞的功能有沒有恢復呢，又是否能延緩阿爾茨海默病的進展呢？ 該研究團隊注意到，雖然隨著年齡的增長，單核細胞中Tlr2、Cd33、Syk和Msr1等重要的Aβ攝取受體的基因表達在下降，但移植年輕小鼠的骨髓可逆轉這種下降。體外實驗也表明，移植年輕小鼠的骨髓，恢復了衰老單核細胞受損的Aβ吞噬能力。 在研究的最后，研究團隊探索了移植年輕小鼠骨髓對阿爾茨海默病病理，以及小鼠認知的影響。 他們發現，老齡阿爾茨海默病模式小鼠在移植年輕小鼠的骨髓之后，新皮質和海馬中的淀粉樣斑塊顯著減少；大腦和血漿中的Aβ40和Aβ42水平也顯著降低。這說明，移植年輕小鼠的骨髓可以抑制阿爾茨海默病的病理進展。 此外，與對照組相比，移植年輕小鼠的骨髓還可以降低小膠質細胞活化水平，降低TNF-α和IFN-γ等促炎細胞因子的水平，以及降低神經元凋亡和變性的水平，還緩解了海馬和新皮質萎縮、側腦室擴大的程度。 最重要的是，在移植完成三個月之后，研究人員測試了小鼠的認知行為。他們發現，移植年輕小鼠的骨髓能有效改善老年APP/PS1小鼠的認知障礙。 總的來說，大坪醫院研究團隊的這項研究再次表明免疫衰老在阿爾茨海默病的病理機制中發揮著重要作用，更重要的是，他們基于阿爾茨海默病小鼠模型，證明了骨髓移植帶來的免疫年輕化，可以減輕阿爾茨海默病相關病理負擔，以及緩解小鼠的認知障礙問題。 該團隊過去探討和提出阿爾茨海默病的系統性發生機制[7]，本項研究不僅揭示機體外周的免疫細胞衰老參與疾病的發生，也為從骨髓免疫細胞起源角度探索疾病的治療提供了新思路。 因此，靶向衰老的免疫細胞，使免疫細胞年輕化，或許是治療阿爾茨海默病的潛在策略。未來，探索其他更便捷的免疫細胞年輕化策略，或許會加快這項研究成果的臨床轉化。 參考文獻： [1].Sun PY, Liu J, Hu JN, et al. Rejuvenation of peripheral immune cells attenuates Alzheimer's disease-like pathologies and behavioral deficits in a mouse model. Sci Adv. 2024;10(22):eadl1123. doi:10.1126/sciadv.adl1123 [2].Sims R, Hill M, Williams J. The multiplex model of the genetics of Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2020;23(3):311-322. doi:10.1038/s41593-020-0599-5 [3].Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias. Nat Genet. 2022;54(4):412-436. doi:10.1038/s41588-022-01024-z [4].Cao W, Zheng H. Peripheral immune system in aging and Alzheimer's disease [published correction appears in Mol Neurodegener. 2018 Oct 24;13(1):58]. Mol Neurodegener. 2018;13(1):51. Published 2018 Oct 3. doi:10.1186/s13024-018-0284-2 [5].Xu H, Jia J. Single-Cell RNA Sequencing of Peripheral Blood Reveals Immune Cell Signatures in Alzheimer's Disease. Front Immunol. 2021;12:645666. Published 2021 Aug 9. doi:10.3389/fimmu.2021.645666 [6].Su W, Saravia J, Risch I, et al. CXCR6 orchestrates brain CD8+ T cell residency and limits mouse Alzheimer's disease pathology. Nat Immunol. 2023;24(10):1735-1747. doi:10.1038/s41590-023-01604-z [7].Wang J, Gu BJ, Masters CL, Wang YJ. A systemic view of Alzheimer disease - insights from amyloid-β metabolism beyond the brain. Nat Rev Neurol. 2017;13(10):612-623. doi: 10.1038/nrneurol.2017.111.