來源：生物探索 西安交通大學朱文華及孟列素共同通訊在Cell Metabolism 在線發表題為“Reactive oxygen species regulation by NCF1 governs ferroptosis susceptibility of Kupffer cells to MASH”的研究論文，該研究發現中性粒細胞胞漿因子1 (NCF1)是KCs中鐵穩態的關鍵調節因子。NCF1在代謝功能障礙相關脂肪變性肝病患者和MASH小鼠的肝巨噬細胞和樹突狀細胞中表達上調。巨噬細胞NCF1，而不是樹突狀細胞NCF1，觸發KC鐵超載、鐵死亡和單核細胞源性巨噬細胞浸潤，從而加重MASH進展。從機制上講，巨噬細胞NCF1誘導氧化磷脂升高，促進Toll樣受體(TLR4)依賴性肝細胞hepcidin的產生，導致KC鐵沉積增加和隨后的KC鐵死亡。重要的是，人類低功能多態性變異NCF190H減輕了小鼠的KC鐵死亡和MASH。綜上所述，巨噬細胞NCF1通過氧化磷脂，觸發肝細胞hepcidin釋放和MASH中KC鐵死亡，從而損害KCs中的鐵穩態，突出了NCF1作為改善KC命運和限制MASH進展的治療靶點。 MASH的發病機制是復雜的、多因素的。確定關鍵因素和闡明觸發炎癥和推動單純性脂肪變性進展到MASH的機制是必要的。肝脂肪變性使肝臟易發生MASH，并且需要額外的損傷才能進展為伴有炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙和微生物生態失調的MASH。巨噬細胞被認為是控制炎癥過程的關鍵。最近，有研究表明，常駐庫普弗細胞(KCs)的自我維持在MASH中受損。 隨著KCs死亡的增加，單核細胞來源的巨噬細胞(MoMCs)逐漸產生，為KC庫做出貢獻。新生成的巨噬細胞表現出與KCs不同的轉錄組格局，顯示出更明顯的炎癥特征，并在更大程度上促進肝損傷。在MASH過程中，常駐KCs的死亡和隨后被炎癥性MoMCs取代是由于對肝損傷的過度先天免疫反應，這可能導致肝臟炎癥和肝臟病理。因此，深入了解MASH中KC的動態平衡，尋找調控KCs命運的關鍵分子具有重要意義。 作為一個關鍵的危險因素，氧化應激被廣泛認為是脂肪變性向MASH進展的中心介質。最近的研究表明，脂質過氧化衍生物，如氧化磷脂(OxPLs)，促進MASH進展。中性粒細胞胞漿因子1 (NCF1)編碼蛋白(NCF1，傳統上稱為p47phox)是誘導性NADPH氧化酶2 (NOX2)復合體的關鍵成分，負責氧的單電子還原，最終產生活性氧(ROS)，特別是在髓系吞噬細胞中。NCF1多態性與多種慢性炎癥性自身免疫性疾病的易感性相關，包括類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡(SLE)。NCF1還參與肝臟疾病，如酒精性肝損傷、肝纖維化和cxcl1驅動的肝損傷。然而，目前尚不清楚NCF1是否以及如何調節飲食誘導的MASH中的氧化反應和炎癥。此外，弄清NCF1在MASH中是哪一種細胞發揮致病功能，對于開發靶向治療具有重要的臨床意義。 與MASH相關的一個主要細胞通路涉及鐵穩態。鐵作為人體必需的微量元素，參與多種生物過程。然而，鐵過量可誘導鐵死亡，這是一種以脂質過氧化為特征的鐵依賴性細胞死亡。KCs是鐵儲存細胞，表達多種鐵相關基因。積累的報告表明，MASLD和MASH患者的KC鐵沉積水平與更嚴重的MASH疾病和晚期纖維化相關。 肝細胞是hepcidin的主要來源，hepcidin是一種激素，通過與鐵轉運蛋白(FPN)結合，減少細胞(包括巨噬細胞)鐵的輸出，鐵轉運蛋白是細胞表面唯一已知的鐵外排通道，促進鐵的內化和降解。MASLD/MASH小鼠肝細胞中hepcidin表達升高。此外，也有報道稱，hepcidin在MASLD和MASH患者中升高，并與MASH嚴重程度相關。然而，KCs的鐵狀態是否與它們在MASH期間受損的自我更新有關尚不清楚。該研究檢測了NCF1在MASH發展中的致病性和細胞特異性作用，特別關注肝臟常駐KCs中鐵穩態的氧化還原調節。
代謝功能障礙相關脂肪變性肝病(MASLD，以前稱為非酒精性脂肪性肝病)的全球患病率為25.2%，是全球成人和兒童慢性肝病的主要原因。MASLD是指肝臟的一系列組織學異常，從單純性脂肪變性到代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎(MASH，以前稱為非酒精性脂肪性肝炎)，這是一種炎癥性疾病，可能進一步發展為肝硬化、肝細胞癌和終末期肝病。據估計，3%-6%的成年人患有MASH，預計未來10年發病率將增加56%。然而，到目前為止，還沒有批準的藥物治療MASH。更好地了解MASH的發病機制對于為這種日益常見的疾病開發有希望的治療方法至關重要。