來源：生物谷 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，主要攻擊關(guān)節(jié)，但也可能影響其他系統(tǒng)。RA的主要病理變化包括滑膜炎和腱鞘形成，導(dǎo)致隨后的骨破壞。盡管新的治療藥物顯著改善了RA的預(yù)后，但其療效仍不理想。例如，在使用TNFα抑制劑(最常用的一類生物制劑)治療的RA患者中，達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比例分別只有60%、40%和20%。開發(fā)有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的挑戰(zhàn)主要源于人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制的有限了解。 翻譯后修飾，特別是瓜氨酸化和糖基化，在滑膜炎的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。這些翻譯后修飾改變了參與滑膜炎癥的各種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。由肽基精氨酸脫亞胺酶介導(dǎo)的瓜氨酸化導(dǎo)致瓜氨酸化蛋白的形成，這些蛋白成為抗瓜氨酸化蛋白抗體的靶標(biāo)，并負(fù)責(zé)RA自身免疫的激活。此外，異常的糖基化也會(huì)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并使滑膜炎癥持續(xù)存在。這些翻譯后修飾共同促成了免疫耐受的失調(diào)和RA慢性滑膜炎的延續(xù)。 Mid1又稱Trim18，屬于TRIM家族，具有E3泛素連接酶活性。最近的研究結(jié)果擴(kuò)展了人們對(duì)Mid1作為泛素E3連接酶的理解，通過靶向抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵參與者，如IRF3和IFNAR2。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Mid1在自身免疫性疾病(如RA)中的潛在作用。然而，Mid1在RA中的表達(dá)和作用尚不清楚。需要進(jìn)一步的研究來闡明Mid1在RA發(fā)病機(jī)制中的具體作用和影響，這可能為更全面地了解這種復(fù)雜的自身免疫性疾病提供有價(jià)值的見解。 近日，來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病免疫科的研究者們?cè)赑harmacol Res雜志上發(fā)表了題為“Mid1 promotes synovitis in rheumatoid arthritis via ubiquitin-dependent post-translational modification”的文章，該研究表明Mid1對(duì)DPP4的泛素化促進(jìn)了滑膜細(xì)胞的增殖和侵襲，加劇了RA的滑膜炎，該結(jié)果揭示了一種控制滑膜激活的新機(jī)制，將Mid1定位為RA治療干預(yù)的有希望的靶點(diǎn)。 目前的抗風(fēng)濕病藥物主要是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活，但它們的有效性仍然不是最佳的。因此，迫切需要針對(duì)滑膜激活等替代機(jī)制的新療法。本研究旨在探討Midline-1 (Mid1)在滑膜活化中的作用。 GEO數(shù)據(jù)集分析發(fā)現(xiàn)，在人RA滑膜組織中，E3泛素連接酶Mid1升高，并且在膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中證實(shí)了這種升高。值得注意的是，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，缺失Mid1完全保護(hù)小鼠免受關(guān)節(jié)炎的影響。隨后對(duì)人滑膜細(xì)胞系MH7A進(jìn)行過表達(dá)和敲低實(shí)驗(yàn)，揭示了Mid1在滑膜細(xì)胞增殖和遷移(滑膜激活的關(guān)鍵方面)中先前未被認(rèn)識(shí)到的作用。 共免疫沉淀和蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定DPP4是Mid1底物中最重要的候選。在機(jī)制上，Mid1通過誘導(dǎo)泛素介導(dǎo)的DPP4蛋白酶體降解來促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖和遷移。DPP4缺乏導(dǎo)致MH7A中增殖、遷移和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，而DPP4的重組顯著消除了mid1誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和活化的增強(qiáng)。此外，雙敲除模型顯示DPP4缺失消除了Mid1缺陷對(duì)關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用。 綜上所述，本研究揭示了先前未被認(rèn)識(shí)的Mid1通過泛素化介導(dǎo)的DPP4蛋白酶體降解調(diào)節(jié)FLS增殖、遷移、侵襲和炎癥的作用，從而促進(jìn)了RA的進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了Mid1和DPP4作為RA的潛在治療靶點(diǎn)。然而本研究有一些局限性。首先，從公共數(shù)據(jù)庫(kù)分析中獲得RA患者滑膜組織中Mid1的表達(dá)，雖然這一發(fā)現(xiàn)在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中得到了證實(shí)，但使用RA患者的滑膜組織進(jìn)行直接驗(yàn)證是必要的，以進(jìn)一步鞏固這一發(fā)現(xiàn)。 其次，RA-FLS中Mid1上調(diào)的確切機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。最后，本研究并沒有探究Mid1是否存在其他泛素化底物，或者這些潛在底物是否也在RA的發(fā)展中發(fā)揮作用。這些領(lǐng)域?yàn)槲磥淼难芯亢蛯?duì)RA發(fā)病機(jī)制的深入了解提供了途徑。