來(lái)源：生物世界 近日，牛津大學(xué)約翰·拉德克利夫醫(yī)院的研究人員在 Circulation Research 期刊發(fā)表了題為：Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial 的研究論文。 該研究首次在雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中證實(shí)，西地那非（俗稱“偉哥”）可以增加流向大腦的血流量，改善血管性癡呆高風(fēng)險(xiǎn)患者的大腦血管功能，研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究非常令人鼓舞，強(qiáng)調(diào)了使用現(xiàn)有藥物預(yù)防血管性癡呆的潛力，標(biāo)志著我們?cè)趯?duì)抗這種讓人衰弱的疾病方面邁出了關(guān)鍵一步。 論文通訊作者 Alastair Webb 博士表示，這是第一次通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，西地那非進(jìn)入血管性癡呆高風(fēng)險(xiǎn)患者的大腦血管并改善血液流動(dòng)和大腦血管的反應(yīng)。表明了西地那非這種耐受性良好、廣泛可用的藥物具有預(yù)防癡呆癥的潛力，當(dāng)然，這還需要在更大規(guī)模的試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。 這項(xiàng)研究的意義在于，它有可能改變目前缺乏特異性治療方法的血管性癡呆的治療和預(yù)防。大腦小血管的慢性損傷不僅是血管性癡呆的主要原因，而且還是30%的中風(fēng)和80%的腦出血的原因。高血壓、流向大腦的血流量減少和血管功能受損會(huì)加劇這些情況，因此這項(xiàng)試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)尤為重要。 大腦血管疾病引起的血管認(rèn)知障礙與大腦搏動(dòng)、白質(zhì)灌注不足和大腦血管反應(yīng)性（CVR）降低有關(guān)，并且可能通過(guò)內(nèi)皮靶向藥物（例如西洛他唑）改善。磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE5i）西地那非是否能改善大腦血管功能障礙尚不清楚。 在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了這項(xiàng)名為OxHARP的精心設(shè)計(jì)的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)共有75名參與者，他們經(jīng)歷過(guò)輕微中風(fēng)，并表現(xiàn)出輕度至中度的小血管疾病的跡象。每個(gè)參與者在三周的時(shí)間內(nèi)隨機(jī)接受西地那非、安慰劑和西洛他唑（一種抗血小板聚集和血管擴(kuò)張的藥物），研究團(tuán)隊(duì)采用心血管生理學(xué)測(cè)試、超聲和功能性磁共振掃描來(lái)評(píng)估藥物治療效果。 該臨床試驗(yàn)的主要發(fā)現(xiàn)包括： 1、超聲和磁共振成像掃描顯示，西地那非可增加大腦大血管和小血管的血流量； 2、西地那非增強(qiáng)了對(duì)二氧化碳的血流反應(yīng)，表明其改善了大腦血管功能； 3、西地那非和西洛他唑均可降低大腦血管的阻力； 4、與西洛他唑相比，西地那非的副作用較少，尤其是腹瀉的發(fā)生率較低。 2021年12月，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的程飛雄團(tuán)隊(duì)就在 Nature Aging 期刊發(fā)表論文，通過(guò)對(duì)超過(guò)700萬(wàn)患者的數(shù)據(jù)庫(kù)的大規(guī)模分析，確定了西地那非與阿爾茨海默病發(fā)病率降低69%相關(guān)，提示了西地那非作為阿爾茨海默病的預(yù)防和治療方法的潛力。 2024年3月1日，程飛雄團(tuán)隊(duì)在 Journal of Alzheimer's Disease 期刊發(fā)表論文。該研究提供了來(lái)自計(jì)算模型、真實(shí)世界阿爾茨海默病患者的觀察數(shù)據(jù)，以及阿爾茨海默病患者來(lái)源的iPSC誘導(dǎo)的神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)了西地那非作為阿爾茨海默病的預(yù)防和治療候選藥物的潛力。 該研究分析了來(lái)自兩個(gè)獨(dú)立患者數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)百萬(wàn)個(gè)隱去身份信息的醫(yī)療保險(xiǎn)理賠信息，結(jié)果顯示，在調(diào)整各種可能的混雜因素后，與未服用西地那非的人相比，服用西地那非的人的阿爾茨海默病診斷率降低了30%-54%。 研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在阿爾茨海默病患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）再分化的神經(jīng)元中進(jìn)行了驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果顯示，西地那非降低了具有神經(jīng)毒性的tau蛋白的水平，我們已知tau蛋白的積累與阿爾茨海默病的發(fā)病相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，使用西地那非治療的神經(jīng)元表達(dá)了與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的基因，改善了大腦功能，減少了炎癥和其他已知的可以預(yù)防與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的過(guò)程。