來源：生物世界 近日，上海交通大學藥學院章雪晴、新澤西理工學院許曉陽、上海生物制品研究所李秀玲等人在 ACS Nano 期刊發表了題為：Delivery of mRNA Encoding Interleukin-12 and a Stimulator of Interferon Genes Agonist Potentiates Antitumor Efficacy through Reversing T Cell Exhaustion 的研究論文。 該研究深入探索了脂質納米顆粒（LNP）遞送 IL-12 mRNA 與 STING 激動劑的免疫聯合療法在逆轉 T 細胞耗竭和抗腫瘤效果的作用及機制。研究結果顯示，LNP遞送的 IL-12 mRNA 與 STING 激動劑聯合使用，可能帶來更好的臨床結果，代表了癌癥免疫治療的有希望的新進展。 該研究開發了一種前沿治療策略，該策略巧妙地結合了第二代 STING 激動劑（MSA-2）與編碼 IL-12 的 mRNA-LNP，旨在有效逆轉腫瘤微環境中 T 細胞的耗竭狀態。 首先，該策略通過 MSA-2 啟動先天免疫反應，有效促進非耗竭 T 細胞向腫瘤部位遷移。隨后，mRNA 編碼的 IL-12 成功觸發了適應性免疫反應，顯著激活 CD8+ T 細胞的細胞毒性功能，這不僅高效地清除了腫瘤細胞，還顯著抑制 T 細胞的耗竭現象，維持了持久的抗腫瘤活性。STING 激動劑與 mRNA-LNP 的協同作用將腫瘤免疫微環境從抑制狀態轉變為激活狀態，為 T 細胞耗竭問題提供了新的解決方案。 已知 IL-12 具備強大的免疫調節能力，能夠改善腫瘤微環境，增強 T 細胞的殺傷能力。然而，IL-12 的臨床應用面臨兩大挑戰：一是其體內半衰期極短，二是潛在的系統性毒性風險。 為了克服這些限制，研究團隊致力于開發新型核酸遞送載體，將編碼 IL-12 的 mRNA 治療分子高效遞送至目標部位。為此，研究團隊合理設計和合成了一系列新型可電離脂質化合物，這些化合物以哌嗪和哌啶衍生物作為可電離含氨基頭部結構，并通過可降解鏈接鍵與疏水烷基鏈相連。經過篩選和優化，成功獲得了最優遞送載體 DMT7，DMT7 LNP 能夠有效將 IL-12 的 mRNA 遞送至腫瘤部位，高效表達并分泌 IL-12。 在 B16F10 黑色素瘤和 4T1 乳腺癌小鼠腫瘤模型中的研究結果表明，MSA-2 和 DMT7-IL12 LNP 的共遞送顯著提升了腫瘤微環境中 CD8+ T 細胞的數量，促進了顆粒酶B、TNF-α 和 IFN-γ等關鍵細胞因子的產生，并降低 CD8+ T 細胞上的免疫抑制分子如 TIM-3 和 PD-1 的表達。與單獨給藥 MSA-2 或 DMT7-IL12 LNP 對照組相比，DMT7-IL12 LNP + MSA-2 的聯合免疫療法不僅抑制了注射部位腫瘤的生長，對未注射側的腫瘤和肺部遠端轉移灶也表現出良好的抗腫瘤效果，有效逆轉免疫抑制微環境中 T 細胞耗竭狀態。 值得注意的是，該聯合免疫療法與臨床抗腫瘤一線靶點免疫檢查點抑制劑 PD-1 單抗也表現出協同治療作用，進一步凸顯了基于 mRNA-LNP 策略在逆轉 T 細胞耗竭、促進抗腫瘤免疫治療中的巨大潛力和臨床轉化價值，同時這一研究為未來的腫瘤免疫治療提供了新的思路和治療策略。 這項工作標志著 mRNA-LNP 策略在逆轉 T 細胞耗竭方面的概念驗證，其顯著改善了免疫抑制性腫瘤微環境，逆轉了腫瘤中 T 細胞的耗竭狀態。這一創新的聯合療法不僅為腫瘤免疫治療領域帶來了一種有效且安全的解決方案，有望解決 T 細胞耗竭的關鍵問題，更顯著展現了其在強化 CAR-T、TCR 等免疫療法中的巨大潛力和應用前景。