來源：醫藥魔方 近日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發表了一篇題為《The changing landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-world data》的文章，對全球細胞療法臨床試驗的變化以及真實世界使用的挑戰做了分析。 細胞療法臨床試驗發生了哪些變化？ 根據CRI免疫腫瘤學（IO）數據庫（截至2024年3月），自1986年開始記錄以來，全球已經注冊了5639項癌癥細胞治療臨床試驗。其中，1791項試驗已經完成，2306項正在進行中（圖a）。 同時可以看出，在過去五年，細胞療法臨床試驗數量發生了明顯的變化（圖b）。2020年至2021年，試驗登記數量急速增加，并達到了峰值，2022年轉而下降3.9%（II期研究減少了10.5%），2023年繼續下降4.3%（I期研究減少了24.3%）。 新型細胞療法也出現了相似的變化趨勢。據統計，5639項臨床試驗中包含了近2700種新型細胞療法，2021年增加至433個，但2023年又減少到409個。 盡管總體數量有所下降，但2022-2023年新試驗總數仍超過2019-2020年（圖b），而且近兩年III期臨床試驗也都保持著增長狀態，分別上漲了33.3%和43.8%。由于過往細胞療法的臨床試驗大多由機構或者政府贊助（如下圖），因此整體試驗數量的減少或許與機構或者政府贊助力度有關。 從適應癥來看，惡性血液腫瘤和胃腸道癌癥相關的臨床試驗數量降幅最大，2023年同比分別下降了9.1%和4.1%。而針對中樞神經系統腫瘤（+25%）、呼吸系統癌癥（+90%）和混合實體瘤（+3.5%）的臨床試驗有所增加。如果按照廣泛意義的實體瘤和血液腫瘤來分類，用于實體瘤的細胞療法自2020年以來一直在持續增長，2023年占比達到53.4%（如下圖）。 從細胞療法類型來看，2023年基于細胞的癌癥疫苗、CAR-NK細胞療法以及基于細菌的細胞療法較2022年分別增長了50%、17.4%、4.9%，而CAR-T以及其他T細胞產品則有所減少，分別下降15.1%、19.3%（圖c）。 作為最主流的細胞治療類型，CAR-T細胞療法臨床試驗總量在2023年顯著下滑，但從不同適應癥來看，針對中樞神經系統腫瘤的臨床試驗數量還是有所增加的（+27.3%）；同樣的境況也發生在其他類型的T細胞療法上，盡管試驗總量下降，但治療中樞神經系統腫瘤的也明顯增加（+50%）。 按照細胞來源分類時，可以觀察到同種異體療法熱度明顯下降（-14.7%），其中同種異體CAR-T細胞療法的減少尤為顯著，過去一年試驗量下降了42.1%。 目前已上市CAR-T療法的靶點相對集中，一類是CD19，另一大類為BCMA。隨著研究的加深，盡管最常見的靶點仍然是CD19、BCMA以及CD22，但過去一年中都分別下降了15.4%、3.7%和60.0%。 現階段，在研管線的靶點越來越多樣化，新型靶點也從2022年的87個增加到2023年的94個，其他包括CD7（+33.3%）、HER2（+14.3%）、NKG2D（+233.3%）等研發熱度在不斷攀升。 CAR-T細胞療法真實世界還有哪些挑戰？ CAR-T細胞療法的臨床價值毋庸置疑。不過，當CAR-T療法走向市場后，幾乎都會面臨多重挑戰，比如生產復雜、費用高昂以及可及性（slot availability）。 IQVIA數據顯示，平均有38%轉診患者未接受CAR-T細胞療法。2023年10月1日至12月31日期間，51位來自美國CAR-T細胞治療中心的腫瘤學家接受了訪問，他們認為轉診患者未接受CAR-T細胞療法主要原因有疾病進展（45%）、患者選擇（43%）以及患者資格（41%）。與2021年第四季度調查結果相比，這三大因素均有所減少，分別為54%、54%和63%。 此外，費用曾于2021年被專家視為重要考慮因素（65%），2023年這一因素已經轉變為37%。值得注意的是，39%腫瘤學家強調，同靶點以及適應癥的雙抗藥物可及性也成為重要因素，這一現象在2年前并未被提及。 同時，與2021年相比（31%、27%），2023年slot availability（25%）和生產問題（16%）已經不再是重要的障礙。僅有12%專家認為CAR-T治療中心不足是重要障礙。 事實上，美國CAR-T治療中心數量在過去5年已經從2018年的88個增加到2023年的198個。在IQVIA 2023年第四季度收集的數據中，大多腫瘤專家需要將患者送往距離診所最遠31英里的CAR-T細胞治療中心。這意味著，患者前往治療中心需要約2.5小時。