來源：奇點糕 近日，中國科學技術大學附屬第一醫院（即安徽省立醫院）尹大龍、孫雪丹、劉連新團隊及鄭州大學人民醫院吳緬團隊在《細胞發現》（Cell Discovery）期刊發表最新研究成果，揭示了肝細胞癌（HCC）細胞可在谷氨酰胺剝奪環境下，依靠干擾素相關發育調節因子1（IFRD1）來抑制自噬，實現適應性存活，而靶向IFRD1則可有效誘導癌細胞死亡，凸顯了它作為抗癌靶點的價值[1]。 癌細胞對谷氨酰胺的高度依賴性，讓最近幾年學界開始爭相探索抑制谷氨酰胺代謝是否可行[2]，不過想要實現對癌細胞“一招制敵”總是很難，自噬就是癌細胞的反制手段之一，癌細胞可以由此暫時性補充谷氨酰胺缺乏導致的氮和碳不足，但自噬也不會一直持續下去，所以研究者們推測，癌細胞肯定有個能讓自噬剎車的“開關”。 研究者們選定了HCC細胞作為實驗對象，將它置于谷氨酰胺剝奪環境中，并借助多組學分析技術篩選最有可能的“開關”基因，在初篩出的19個基因中，只有IFRD1等3個基因與HCC患者生存預后顯著相關，而IFRD1又是唯一一個在多種HCC細胞系中，都在谷氨酰胺剝奪環境下表達顯著上調的基因，調控其表達上調的是轉錄因子MAFG。 敲除HCC細胞的IFRD1基因，會使癌細胞在谷氨酰胺剝奪環境下的死亡概率大增，但在普通環境中并無明顯影響，下一步就該探索敲除IFRD1為什么如此致命了：研究者們用抑制細胞凋亡、細胞鐵死亡和自噬性細胞死亡的藥物分別處理，發現只有抑制自噬性細胞死亡的氯喹能保全一部分癌細胞的性命，說明IFRD1確實能在谷氨酰胺不足時調控癌細胞自噬。 對癌細胞自噬標志物和自噬體/自噬溶酶體的分析都證實，IFRD1能承擔自噬“調控開關”的角色，受IFRD1下游調控的則是PI3KC3復合體中的關鍵亞基ATG14，在外界谷氨酰胺不足時，IFRD1可介導ATG14經TRIM21調控的泛素化-蛋白酶體途徑降解。 但IFRD1的影響還不止于此，研究者們回顧了先前的多組學分析數據，發現在谷氨酰胺剝奪環境下，癌細胞的組蛋白H1.0水平也顯著上升，而敲除IFRD1則呈現相反的結果；進一步分析顯示，IFRD1可抑制組蛋白H1.0的核自噬降解（nucleophagic degradation）。 保全更多的組蛋白H1.0，也是IFRD1能讓癌細胞在谷氨酰胺剝奪環境中，更有可能存活的重要原因，具體來說，組蛋白H1.0是表觀遺傳、基因轉錄和染色質重塑等過程的重要參與者，它在谷氨酰胺剝奪時會淪為癌細胞蛋白和核糖體生物合成的底料，但這也會使癌細胞更容易發生自噬性死亡，所以IFRD1的存在，能讓癌細胞以更小的代價（low-cost）存活。 當然從抗癌治療的角度來說，抑制IFRD1對癌細胞就是釜底抽薪了，而且研究者們還發現，敲除IFRD1能夠與現有的谷氨酰胺代謝通路抑制劑，如谷氨酰胺酶1 (GLS1) 抑制劑GB-839實現協同增效，而且敲除IFRD1對正常細胞影響并不大，這就為聯合治療奠定了理論基礎，或許IFRD1就是讓谷氨酰胺代謝通路抑癌藥物，向前邁進一步的關鍵呢。 參考文獻： [1] Huang Y, Meng F, Zeng T, et al. IFRD1 promotes tumor cells “low-cost” survival under glutamine starvation via inhibiting histone H1. 0 nucleophagy[J]. Cell Discovery, 2024, 10: 57. [2] Cluntun A A, Lukey M J, Cerione R A, et al. Glutamine metabolism in cancer: understanding the heterogeneity[J]. Trends in Cancer, 2017, 3(3): 169-180.