來源：生物探索 上海交通大學范先群、賈仁兵、柴佩韋及許詩瓊共同通訊在Cell Discovery 發(fā)表題為“Single-cell sequencing depicts tumor architecture and empowers clinical decision in metastatic conjunctival melanoma”的研究論文，該研究對從正常結膜樣本 （n = 3）和結膜黑色素瘤（n = 7） 獲得的47017個細胞進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）。研究注意到腫瘤微環(huán)境（TME）中癌癥相關成纖維細胞（CAF）的豐度較高，這與遠端轉移性CoM中血管生成能力增強和VEGFR表達增加相關。此外，研究觀察到總CD8+T細胞比例顯著降低，初始CD8+T細胞比例增加，導致遠端轉移性CoM的免疫環(huán)境相對靜止。 通過對7個單個CoM樣品的70303個單細胞轉錄組以及另外10個CoM樣品的空間分辨蛋白質組的分析，證實了這些發(fā)現(xiàn)。由于 VEGFR 介導的血管生成增加和遠端轉移性 CoM 中 T 細胞環(huán)境的活性降低，已啟動一項臨床試驗（ChiCTR2100045061）以評估VEGFR阻斷聯(lián)合抗PD1治療對遠處轉移性CoM患者的療效，顯示出有希望的腫瘤抑制作用。總之，研究揭示了TME在CoM腫瘤發(fā)生和進展過程中的景觀和異質性，為遠端轉移性CoM的管理提供了臨床決策。據了解，這是將scRNA-seq分析轉化為癌癥臨床試驗的初步探索，通過在癌癥治療中容納scRNA-seq數據提供了一個新概念。 結膜黑色素瘤（CoM）是一種危及視力和生命的惡性腫瘤，起源于延髓和瞼結膜以及癰。CoM因其無法區(qū)分的起源、缺乏對腫瘤微環(huán)境（TME）的了解以及即使在標準治療后也存在高轉移死亡率而模糊不清。遠處轉移威脅CoM患者的預后，全身轉移后患者的生存時間遠短于局限性CoM患者。因此，有必要揭示TME的組織結構，區(qū)分腫瘤起源并分析TME的異質性，以管理治療策略，特別是對于中國CoM患者。 在大多數情況下，CoM起源于原發(fā)性獲得性黑變病（PAM）伴異型性。另一個 CoM由結膜痣發(fā)展而來，或者可以在沒有任何先前病變的情況下從頭形成。值得注意的是，越來越多的證據表明結膜和皮膚黑色素瘤之間存在共同的遺傳親緣關系（例如，BRAF、NRAS、NF1、KIT)8同時將其與葡萄膜黑色素瘤。CoM起源于結膜上皮基底層的黑色素細胞。它們顯示非典型黑色素細胞從上覆結膜侵入，穿透基底膜進入上皮下結締組織（固有質）。內部因素（遺傳、前出血病變和黑色素）和外部因素（紫外線輻射）都有助于 CoM 的發(fā)展。然而，尚未建立單細胞分辨率下 CoM 的系統(tǒng)分析。需要進一步的分子特征才能深入了解CoM的生物行為。 在此，研究最初使用單細胞RNA測序（scRNA-seq）在CoM的不同腫瘤階段表征了全面的細胞景觀。 值得注意的是，觀察到TME內癌癥相關成纖維細胞（CAF）的患病率升高，這與遠端轉移性 CoM 中血管生成潛力的增加和血管內皮生長因子受體（VEGFR）表達的增加有關。此外，觀察到 CD8+T 細胞比例顯著降低和 CD8+ T初始細胞比例增加，從而導致遠端轉移性 CoM 的免疫環(huán)境相對不活躍。通過分析來自7個獨立樣品的70,303個單細胞 RNA 轉錄組，以及另外10個CoM樣品中的空間分辨蛋白質組分析，驗證了這些結果。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究啟動了一項使用VEGFR阻斷聯(lián)合抗PD1治療遠端轉移性CoM患者的臨床試驗，從而觸發(fā)了有效的治療效果。綜上所述，本研究首次報道了CoM的組織結構和獨特的TME，并通過將scRNA-seq數據整合到癌癥治療決策中提供了新穎的概念。