來源：生物世界 遺傳性痙攣性截癱50型（SPG50）是一種典型的超級罕見病（發病率低于五萬分之一）。該疾病是由AP4M1基因的雙等位基因致病性變異引起的，該基因編碼AP-4蛋白復合物的一個亞基。這是一種漸進性神經退行性疾病，患者通常在嬰兒期開始出現癥狀，導致發育遲緩、言語障礙、癲癇發作、四肢逐漸癱瘓，在十幾歲時，大多數患者只能依賴輪椅，并表現出嚴重的認知功能障礙，通常在成年后死亡。 實際上，SPG50是一種理想的基因治療候選疾病，因為其致病基因的編碼序列較?。▋H1359bp），且屬于功能缺失突變，適合使用腺相關病毒載體（AAV）遞送進行治療。此外，該疾病的進展會持續數年，因此有相對較大的治療窗口期，在出現不可逆殘疾之前，患者可能有功能獲益。 然而，由于該疾病過于罕見，全世界只有約80名兒童被確認患此疾病，這阻礙了基因療法的開發。 近日，加拿大病童醫院聯合波士頓兒童醫院及德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員在 Nature Medicine 期刊發表了題為：AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient 的論文。 Michael Pirovolakis 是一名確診患有遺傳性痙攣性截癱50型（SPG50）的小男孩，他在18個月大時通過全外顯子組測序確認了AP4M1基因突變（AP4M1 c.916C>T），主要表現為發育遲緩（不能獨立站立或行走，不會說話）和小頭畸形，他在確診時是整個加拿大唯一的SPG50患者。 確診后不久，其家族成立了CureSPG50基金，目標是開發SPG50基因療法。 加拿大病童醫院（Hospital for Sick Children）的 Jim Dowling 醫生領導這項臨床試驗，通過與美國和加拿大的醫生和公司的多中心合作，協調了基因療法的研究、開發和制造，該團隊能夠在 Michael 確診后的不到3年時間就對他實施了基因治療。 2022年3月，Michael 在加拿大病童醫院的一項單個患者臨床試驗中接受了為他定制的個性化基因療法，他的病情發生了顯著改善。 在這項僅有1名患者參與的臨床試驗中，Jim Dowling 醫生領導的研究團隊使用了基于腺相關病毒9型（AAV9）的基因療法，通過脊髓注射，將正確的AP4M1基因轉入體內并進入神經細胞中。 Jim Dowling 醫生表示，雖然這些極其罕見的疾病是獨一無二的，但我們的工作流程為基因療法提供了一個路線圖，可以幫助成千上萬的患有罕見遺傳疾病的兒童。 研究團隊發表在 Nature Medicine 期刊的開創性臨床試驗記錄了 Michael 在接受基因治療后12個月的歷程，以及該臨床試驗對加拿大遺傳醫學的未來產生的影響。 在接受AAV基因治療后的12個月里，Michael 沒有出現嚴重的副作用，而且與SPG50等神經退行性疾病的特征相反，他的病情似乎沒有進一步進展。他也開始顯示出潛在的好轉跡象——第一次能夠站立，他的神經發育在某些方面也得到了改善。 Michael 的父母表示，當聽說 Michael 被診斷出患有這種可怕的疾病時，我們的世界崩潰了，作為一個家庭，我們迷失了、破碎了。幸運的是，病童醫院有一個了不起的團隊和一個支持我們的社區，他們鼓舞了我們，給了我們籌集數百萬美元的信心，并創建了一種療法，不僅是為 Michael，也為其他受這種疾病影響的兒童。 臨床研究團隊繼續關注 Michael 的病情進展，該試驗為使用基因療法減少或停止SPG50疾病進展的安全性和療效提供了重要的初步證據。重要的是，這些結果也強調了基因療法如何能夠快速發展，并為患有罕見遺傳疾病的個體患者提供個性化治療。 Jim Dowling 醫生表示，有超過10000種罕見疾病，其中絕大多數都沒有治療方法，而我們正在提供一個藍圖——在充足的資金和支持下，有可能改變罕見病患者的生活，以及一個每個孩子都可以受益于精準醫學的未來。