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新聞動態

Science子刊:Aaron Johnson/程功團隊揭示感染和慢性疾病激活的系統性“大腦-肌肉”信號軸

來源:生物世界

圣路易斯華盛頓大學 Aaron Johnson 與清華大學程功團隊聯合復旦大學、深圳灣實驗室、中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所、NIH以及佛羅里達大學等機構的研究人員合作,在 Science Immunology 期刊發表了題為:Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis that regulates muscle function 的研究論文。

該研究發現了首個獨立于神經連接體(Connectome),由中樞神經系統的分泌性因子對肌肉生理功能的的直接調控機制。

研究團隊借助果蠅,構建了大腸桿菌腦部感染模型。結果顯示,細菌感染雖然在24小時內被迅速清除,且感染僅僅局限于大腦,但卻可以誘發長期的肌無力癥狀,表現為運動失能、肌肉線粒體膜電位的喪失以及肌肉線粒體復合體酶活的降低。

傳統觀點認為,大腸桿菌感染會激活IMD通路(人類TNF-α同源通路),促進包括抗菌肽在內基因表達上升,誘發神經元凋亡,進而導致肌無力的發生。結果表明,直接激活IMD通路,確實可以誘發運動失能,但并不會直接影響肌肉的生理功能。這些結果提示,細菌感染可能通過不依賴于“IMD-抗菌肽-神經元凋亡”的途徑,直接影響肌肉生理功能。

進一步研究顯示,大腸桿菌感染,新冠毒力蛋白ORF3a以及阿爾茨海默癥等多種情況下,均會誘發大腦內活性氧(ROS)上調,激活JNK通路,促進Upd3(IL-6同源蛋白)表達并進入循環系統,最終作用于肌肉組織,激活JAK/STAT通路,導致肌肉細胞線粒體失能,最終呈現出肌無力的癥狀。該過程被命名為“系統性大腦-肌肉信號軸”。該機制不僅在疾病之間具有高度的一致性,且在哺乳動物中高度保守。研究團隊利用腺病毒載體,在小鼠大腦中表達新冠蛋白ORF3a,從而誘導類似于長新冠的癥狀。ORF3a會誘發大腦內炎癥風暴和神經元凋亡,促進包括IL-6等在內的炎性因子的上調。IL-6可穿透血腦屏障,誘發小鼠肌無力的發。

總的來說,該研究表明,感染和慢性疾病激活了一個系統性大腦-肌肉信號軸,在該信號軸中,中樞神經系統(CNS)來源的細胞因子繞過連接組,直接調節肌肉生理,突出了IL-6作為疾病相關肌肉功能障礙的治療靶點。 鑒于系統性大腦-肌肉信號軸在不同物種和疾病間高度保守性,該研究為治療神經系統疾病并發性肌無力,提供了一個統一的潛在靶點,具有高度的科學意義和臨床轉化價值。