來源：生物谷 當你不經意間碰觸到熾熱的炒菜鍋把手，一股刺痛和警戒的信號立即從你的指尖發出，疾馳穿越脊髓，直達腦干。在這里，一隊專門的神經元接過接力棒，將這股疼痛信息傳遞至大腦深處的一個關鍵區域——杏仁核。這里是情緒反應的指揮中心，它會激發你對熱度的恐懼，讓你深刻記住下次遠離燙手的鍋具。這個將疼痛轉化為危險記憶的過程快如閃電，科學家推測，這背后定是某些快速反應的分子——神經遞質，在扮演著關鍵角色。 然而，最新的一項研究顛覆了這一觀念，揭示出另一類分子——神經肽，才是這一恐懼記憶路徑中的主導信使。 這項研究由來自索爾克生物研究所、華盛頓大學和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員聯合完成。相關研究結果于2024年7月22日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Presynaptic sensor and silencer of peptidergic transmission reveal neuropeptides as primary transmitters in pontine fear circuit”。 神經肽長期以來被認為在大腦交流中扮演重要角色，但因缺乏合適的技術手段在活動中的動物體內研究，其確切作用一直是個謎。為了破解這一秘密，研究者們研發了兩項創新工具，最終實現了對活體小鼠大腦中神經肽釋放的觀測與操控。 這項突破性的研究證實，恐懼回路依賴神經肽而非傳統神經遞質作為主要信息傳遞者，且這一過程中涉及的并非單一神經肽。這一發現不僅有望引領更有效的止痛藥物的開發，也為治療焦慮癥和創傷后應激障礙（PTSD）等恐懼相關疾病提供了全新的視角。 研究通訊作者、索爾克生物研究所副教授Sung Han表示：“關于神經肽，我們還有許多未知領域等待探索，幸運的是，索爾克生物研究所繼承了諾貝爾獎得主Roger Guillemin的遺產，他的工作強調了神經肽的重要性，激發了我們的探索欲望。我們創造了兩種基因編碼工具，用于監測和調控神經末梢釋放神經肽。我們堅信，這些新技術將極大地推進神經肽研究領域，而我們對它們在恐懼處理中所扮演角色的認識，僅僅是一個開始?！?/P>
為了感知并響應周圍環境，信息需在身體與大腦間傳遞。神經元作為信息的使者，構建起有序的網絡，確保信息準確無誤地送達目的地。神經元通過釋放神經遞質和神經肽相互溝通，而神經肽過去被認為主要起到調制作用，輔助神經遞質的工作。然而，Roger Guillemin等先驅者早前就提出，神經肽本身也能作為主要的信息分子獨立工作。遺憾的是，由于缺乏觀察和控制行為動物體內神經肽動態的工具，這一理論未能得到充分驗證。 為了特異性地定位神經肽，Han和他的團隊利用了神經肽與神經遞質的一個關鍵區別：神經遞質被封裝在小型的突觸囊泡中，而神經肽則存儲在較大的致密核心大囊泡里。通過設計針對這些致密核心大囊泡的工具，他們創制出神經肽傳感器和抑制器。神經肽傳感器利用能在神經末梢釋放時發光的蛋白質，標記致密核心大囊泡，從而實時捕捉神經肽的釋放動態。神經肽抑制器則特異性地破壞致密核心大囊泡內的神經肽，揭示在缺乏神經肽時大腦的反應模式。 研究的第一作者、Han實驗室的博士后研究員Dong-Il Kim指出：“我們開創了一種跟蹤活體動物大腦中神經肽軌跡與功能的新方法。這些工具將助力我們深化對大腦神經肽網絡的理解，開啟神經科學領域前所未有的探索篇章?！苯柚卵邪l的神經肽傳感器和抑制器，以及已有的谷氨酸（大腦中最主要的神經遞質）傳感器和抑制器，研究者觀察了神經肽與谷氨酸在活體小鼠面對輕微刺激（足以激活恐懼回路的刺激）時的行為表現。 他們發現，正是在這一刺激過程中，神經肽得以釋放，而谷氨酸卻沒有。更為關鍵的是，抑制神經肽的釋放明顯減少了小鼠的恐懼反應，而抑制谷氨酸卻未見相似效果。令Han既驚訝又振奮的是，腦干恐懼回路中的主導信使竟是神經肽，而非谷氨酸。此外，這一發現也強化了他們對PACAP（一種與驚恐障礙相關的神經肽）的現有研究。 Han評論道：“這些新工具與新見解為神經藥物的研發開辟了全新道路。我們發現，多種神經肽被共同封裝在單一囊泡中，疼痛刺激時一同釋放，共同作用于恐懼回路，這解釋了為何一些僅針對單一神經肽的藥物在臨床試驗中折戟沉沙。有了這些新知，我們便能為設計同時作用于多種神經肽受體的新型藥物提供靈感，這有望催生更有效的止痛藥物，也為治療創傷后應激障礙等恐懼相關疾病提供新策略?！?/P>
隨著這些神經肽研究工具的誕生，研究團隊即將踏上探索大腦其他回路和過程的旅程。對大腦其他區域神經肽信號傳導的深入理解，以及對多神經肽同時作用必要性的新認知，將鼓舞科學家們開發出更高效、更精準的藥物，用于治療廣泛的神經系統疾病。 參考資料： Dong-Il Kim et al. Presynaptic sensor and silencer of peptidergic transmission reveal neuropeptides as primary transmitters in pontine fear circuit. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.035.