來源：生物世界 中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院張弩、劉雪松、張茂雷等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為Lnc-H19-derived protein shapes the immunosuppressive microenvironment of glioblastoma 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA-H19（Lnc-H19）編碼一種免疫相關(guān)蛋白——H19-IRP。該蛋白獨(dú)立于Lnc-H19發(fā)揮作用——促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的免疫抑制，招募髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和免疫抑制性GBM-TME。 H19-IRP在臨床GBM樣本中過表達(dá)，可作為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。研究團(tuán)隊(duì)將Lnc-H19環(huán)化為環(huán)狀RNA疫苗——circH19-vac，其可觸發(fā)針對(duì)GBM的強(qiáng)效細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答，并抑制體內(nèi)的GBM生長(zhǎng)。該研究強(qiáng)調(diào)了H19-IRP通過招募MDSC和TAM來產(chǎn)生免疫抑制性GBM-TME的功能，支持了以H19-IRP為靶點(diǎn)的癌癥疫苗用于GBM治療的想法。 腫瘤微環(huán)境（TME）的多種細(xì)胞群，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷細(xì)胞，與免疫抑制的調(diào)節(jié)和促進(jìn)腦腫瘤進(jìn)展有關(guān)。例如，在GBM中，骨髓來源的巨噬細(xì)胞傾向于表現(xiàn)出免疫抑制表型，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。GBM的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）圖譜也顯示腫瘤的進(jìn)展與免疫抑制細(xì)胞（例如TAM和MDSC）的浸潤(rùn)相一致。具有免疫抑制作用的TME也會(huì)影響療效。TME中缺乏細(xì)胞毒性T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞、TH1細(xì)胞和其他淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，往往導(dǎo)致免疫治療效果不佳。基于這些發(fā)現(xiàn)，近年來的研究嘗試將“冷” TME轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷?TME作為治療策略。然而，這些策略仍處于臨床前階段，臨床獲益不確定。因此，迫切需要尋找更有效的靶點(diǎn)來改善或逆轉(zhuǎn)免疫抑制性的GBM-TME。 長(zhǎng)鏈非編碼RNA （lncRNA）是一類長(zhǎng)度超過200nt的非編碼基因，已被證明參與許多生理和病理過程，包括免疫相關(guān)功能，例如髓系細(xì)胞極化、T細(xì)胞活化和抗原呈遞。Lnc-H19（簡(jiǎn)稱H19），是最早被鑒定的lncRNA之一，并被認(rèn)為在多種惡性腫瘤中發(fā)揮癌基因的作用，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。 H19通過競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）機(jī)制與mRNA相互作用來發(fā)揮作用，從而調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的基因的表達(dá)。此外，H19還能激活關(guān)鍵信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞存活。這一多方面的功能強(qiáng)調(diào)了H19對(duì)癌癥生物學(xué)貢獻(xiàn)的復(fù)雜性。 值得注意的是，近年來翻譯組學(xué)的研究進(jìn)展支持某些lncRNA實(shí)際上具有編碼功能性蛋白/多肽的能力，豐富了lncRNA的功能譜。例如，腫瘤中差異表達(dá)的lncRNA編碼的蛋白可以作為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA）激活特異性T細(xì)胞應(yīng)答。由于其在腫瘤中的重要功能和表達(dá)模式，這些未被揭示的lncRNA編碼蛋白可能是介導(dǎo)免疫抑制性的GBM-TME的重要因素，并有望成為GBM有前景的治療靶點(diǎn)。 癌癥疫苗因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)（例如能夠靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外抗原，激發(fā)抗原特異性免疫應(yīng)答）而越來越受到關(guān)注。與線性的mRNA疫苗相比，環(huán)狀RNA疫苗因其閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)和較長(zhǎng)的半衰期而具有高度的穩(wěn)定性，有利于穩(wěn)定表達(dá)。 環(huán)狀RNA疫苗已被證明能有效刺激不同疾病的免疫應(yīng)答。盡管環(huán)狀RNA疫苗具有很好的應(yīng)用前景，但針對(duì)GBM的有效抗原靶點(diǎn)仍有待探索。 在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Lnc-H19能夠編碼蛋白質(zhì)——H19-IRP。H19-IRP蛋白（而不是Lnc-H19本身）通過直接激活CCL2和Galectin-9的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)MDSC/TAM的浸潤(rùn)和T細(xì)胞耗竭，在免疫抑制性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微環(huán)境（GBM-TME）的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 H19-IRP在GBM細(xì)胞中高度特異性表達(dá)，使其可作為腫瘤相關(guān)抗原（TAA），將Lnc-H19環(huán)化，構(gòu)建出環(huán)狀RNA疫苗——circH19-vac，其通過表達(dá)H19-IRP，刺激有效的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，抑制體內(nèi)的GBM進(jìn)展。 這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了H19-IRP通過招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）來產(chǎn)生免疫抑制性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微環(huán)境（GBM-TME）的功能，支持了以H19-IRP為靶點(diǎn)的癌癥疫苗用于GBM治療的想法，也強(qiáng)調(diào)了lncRNA編碼的蛋白作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的前景。