來源：網(wǎng)絡(luò) 動科動醫(yī)學院趙凌教授團隊在Cell Reports雜志發(fā)表了題為“Lyssavirus matrix protein inhibits NLRP3 inflammasome assembly by binding to NLRP3”的最新研究成果。該研究是團隊繼揭示麗莎病毒屬（Lyssavirus）的M蛋白劫持自噬小體促進出芽的機制（Autophaghy，2024）、誘發(fā)神經(jīng)骨架損傷的機制（mBio，2024），以及與宿主因子TRIM72互作的機制（PLoS Pathogens，2024）等一系列重要研究進展后，發(fā)現(xiàn)M蛋白抑制NLRP3炎癥小體活化的最新成果，為狂犬病病毒免疫逃逸機制的解析和狂犬病的臨床治療奠定了基礎(chǔ)。 狂犬病病毒（RABV）是麗莎病毒屬的重要成員之一，是一種典型的嗜神經(jīng)病毒，其需要從外周的感染部位逆軸突傳輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），最終在CNS大量復制導致機體發(fā)病死亡。RABV在外周感染后將激發(fā)機體的先天性免疫反應來對抗病毒感染，因此RABV成功逃逸宿主外周的先天性免疫是其建立感染的第一步，也是最關(guān)鍵的一步。NLRP3炎癥小體是先天性免疫的重要組成部分，研究團隊通過比較分析發(fā)現(xiàn)RABV強毒株能顯著抑制外周的樹突狀細胞（BMDC）中的NLRP3炎癥小體活化，進一步研究發(fā)現(xiàn)病毒的M蛋白在其中發(fā)揮重要作用。 NLRP3炎癥小體活化分為兩個階段，第一階段為啟動階段（Priming stage），第二階段為激活階段（Activation stage），研究團隊發(fā)現(xiàn)M蛋白通過抑制NF-κB通路來抑制其第一階段，而后進一步通過與NEK-7分子（NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵蛋白）競爭性結(jié)合NLRP3分子來抑制其第二階段。利用分子對接進行互作蛋白結(jié)構(gòu)的模擬，并通過點突變和Co-IP等方法進一步發(fā)現(xiàn)M蛋白的第158位絲氨酸在其與NLRP3分子互作中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而這一位點在麗莎病毒屬的病毒中非常保守。最后通過反向遺傳操作系統(tǒng)構(gòu)建和拯救了突變M蛋白158位點（G158S）的重組RABV（rCVS-M-G158S），并在小鼠感染模型中驗證了該位點能夠通過抑制NLRP3的活化來逃避宿主先天性免疫反應，從而顯著提高了RABV入侵CNS的病毒載量，導致死亡率顯著升高。本研究揭示了麗莎病毒屬的M蛋白抑制NLRP3炎癥小體活化的免疫逃逸機制，為狂犬病的臨床治療提供新靶點。 華中農(nóng)業(yè)大學教授趙凌、副教授周明為本文的共同通訊作者。華中農(nóng)業(yè)大學博士后隋保坤、趙劍清為本文共同第一作者。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國博士后創(chuàng)新人才支持計劃以及博士后面上項目等項目的大力資助。