來源：生物世界 北京大學深圳醫院袁林、深圳大學第三附屬醫院/華南醫院吳松等人在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發表了題為：mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer 的研究論文。 該研究在結腸癌耐藥機制方面獲得重大發現，闡明了mTORC2驅動的ccGAS介導的染色質重編程機制是結直腸癌獲得化療耐藥性的關鍵原因。 具體來說，mTORC2介導的人cGAS蛋白第37位的絲氨酸的磷酸化促進其在結直腸癌細胞中的染色質定位形成ccGAS，獨立于STING調控細胞生長和耐藥性。ccGAS在特定染色質區域募集SWI/SNF復合物，改變與谷氨酰胺分解和DNA復制相關基因的表達。盡管ccGAS缺失抑制了細胞生長，但它在體外和體內均誘導了對氟尿嘧啶治療的化療耐藥性。此外，阻斷ccGAS的下游靶點——腎型谷氨酰胺酶，可克服由ccGAS缺失引起的化療耐藥性。因此，ccGAS通過表觀遺傳模式協調結直腸癌的可塑性和獲得性化療耐藥性。而靶向 mTORC2-ccGAS和谷氨酰胺酶為消除休眠的耐藥癌細胞提供了一種有前景的策略。 在抗癌治療的漫長道路上，耐藥性一直是最大的絆腳石。50%以上的癌癥患者要么具有原發性耐藥，要么在治療過程中會出現獲得性耐藥。這讓臨床醫生苦惱不已，尋找攻克耐藥的"秘籍"成為當務之急。 該研究發現，導致耐藥的關鍵原因竟然源自于一類看起來“垂死”的癌細胞。在接受化療后，一些癌細胞會進入一種“休眠”狀態，并呈現出細胞形態可塑性特點。盡管這些細胞失去了增殖能力，但它們卻能頑強地存活下來，成為日后復發的"定時炸彈"。 那么，這些難以消滅的“休眠”癌細胞究竟是如何“躲過”化療藥物的攻擊的呢？研究團隊發現，關鍵在于一種染色質定位的蛋白——與染色質結合的cGAS（ccGAS）。mTORC2蛋白復合體通過磷酸化一種名為cGAS的小蛋白，促使它結合到染色體上形成ccGAS，進而改變腫瘤細胞的基因表達模式。具體來說，ccGAS會在特定的染色質區域招募SWI/SNF復合物，調節與谷氨酰胺代謝和DNA復制相關的基因，使得這些“休眠”癌細胞獲得了對化療藥物的耐受性。 盡管這種通過染色質重編程獲得耐藥性的策略，在一定程度上阻礙了腫瘤細胞的增殖，但它卻成為了癌細胞頑強存活的“秘籍”。進一步的研究發現，阻斷ccGAS下游的腎型谷氨酰胺酶，能夠有效克服這種化療耐藥性。 這一研究發現，不僅表明ccGAS是優秀的臨床腫瘤耐藥性標志物，更為臨床治療提供了新的思路。通過同時靶向mTORC2-ccGAS通路和谷氨酰胺代謝，有望消滅這些頑固的"休眠"癌細胞，從而提高治療的療效。 而更值得期待的是，針對腎型谷氨酰胺酶的抑制劑即將進入臨床試驗，有望在不久的將來成為新一代抗癌利器。 北京大學深圳醫院/深圳北京大學香港科技大學醫學中心呂國慶博士、深圳大學附屬華南醫院博士后王倩、軍事醫學科學院博士研究生林霖、空軍總醫院葉巧研究員為該論文的并列第一作者，北京大學深圳醫院/深圳北京大學香港科技大學醫學中心袁林研究員、深圳大學附屬華南醫院吳松研究員為該論文的共同通訊作者。