來源：奇點糕 近期，暨南大學殷鵬和李曉江團隊發表了一項研究，他們在AD小鼠模型和AD患者大腦中發現，Aβ生成過程中會伴隨著UBE2N水平升高的現象，而在AD小鼠模型和老年猴子大腦中，UBE2N過表達會加劇Aβ的沉積。 通過CRISPR/Cas9技術敲低UBE2N或使用UBE2N抑制劑可顯著降低AD小鼠腦內Aβ的產生和積累，并改善小鼠的認知缺陷。 研究發表在Alzheimer's & Dementia上[1]。 為了觀察UBE2N與Aβ病理之間的關系，研究人員首先對比了5-6個月大的5×FAD小鼠及野生型小鼠海馬樣本中UBE2N和K63的水平，結果在有Aβ沉積的5×FAD小鼠中發現了UBE2N和K63的水平明顯增加的現象。 隨后研究人員又在隨年齡增長的APP/PS1小鼠和AD患者的大腦樣本中觀察到了同樣的現象。這提示，Aβ生成過程中會伴隨著UBE2N和K63水平升高的現象。 進一步，研究人員將表達UBE2N或GFP（對照）的病毒載體注射到5-6個月大的5×FAD小鼠海馬中，并在一個月以后進行了包括水迷宮、新物體識別等的認知功能測試。結果發現，UBE2N過表達會導致小鼠空間記憶能力顯著受損。 蛋白印記等分析顯示，與對照組小鼠相比，UBE2N過表達的5×FAD小鼠大腦中Aβ的聚集明顯增加，這也證實了UBE2N過表達的確會促進Aβ病理。 隨后，研究人員又在非人靈長類模型中對以上現象進行了再次驗證，畢竟非靈長類模型常被用來觀察老年動物的AD病理。 研究人員將表達人工Aβ42病毒載體與表達UBE2N病毒載體共同注射到不同年齡的食蟹猴右腦皮層中，對照組（Aβ42+GFP）注射到左側。 病毒表達2個月后，研究人員發現，在老年猴（21-23歲）的大腦皮層中，UBE2N過表達可造成Aβ的產生，而在中年猴（7-9歲）或對照組中則沒有Aβ產生。 鑒于UBE2N可介導k63的泛素化，因此，研究人員認為，在5×FAD小鼠和老年猴的大腦中，UBE2N可通過K63泛素化修飾影響Aβ的積累，從而加劇AD病理和認知缺陷。 既然UBE2N過表達會加劇AD病理，那么研究人員提出假設，即降低UBE2N水平或許可以通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）途徑清除Aβ來改善AD病理。因為正常情況下，UPS會通過正常泛素過程（K48泛素化）對錯誤折疊蛋白進行降解。 于是，研究人員CRISPR/Cas9技術敲低了5×FAD小鼠海馬中UBE2N的表達，并在1個月后進行一系列認知行為測試。 結果顯示，UBE2N敲低后，5×FAD小鼠認知行為得到明顯改善。蛋白印記分析顯示，敲低UBE2N后，K63水平明顯降低，K48水平明顯增加，Aβ聚集明顯減少。也就是說，敲低UBE2N可通過增加K48泛素化來減少了Aβ的生成，并改善小鼠的認知障礙。 最后，研究人員還測試了一種UBE2N抑制劑，NSC697923。通過將其注入5×FAD小鼠海馬后，研究人員發現，NSC697923可通過抑制K63泛素化，有效降低Aβ聚集。 總之，該研究發現，UBE2N的表達升高可能是導致AD患者腦內異常蛋白聚集的一個原因，而抑制UBE2N可改善AD病理，該結果也為揭示神經退行性疾病的分子機制及尋找藥物靶點提供了新思路。