來源：生物世界 現在，生酮飲食已成為一種“網紅”飲食模式，許多人通過這種飲食模式來幫助減肥和降糖。還有研究顯示，生酮飲食能夠通過減少腫瘤生長所需的葡萄糖幫助對抗癌癥，還有助于治療帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化癥、睡眠障礙、自閉癥、癲癇等腦部疾病。 但是，生酮飲食不僅有許多狂熱的支持者，也有不少反對者，例如，2024年5月，德克薩斯大學圣安東尼奧癌癥中心梅斯癌癥中心的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發表的論文顯示，長期持續的生酮飲食可能會導致正常器官和組織中的細胞衰老，尤其是對心臟和腎臟【1】。 而近日，智利大學、巴克衰老研究所的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發表了題為：Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice 的研究論文【2】。 該研究顯示，在老年小鼠中，生酮飲食通過PKA信號通路改變突觸皮質蛋白質組來改善記憶力，這一發現有助于解釋生酮飲食對大腦健康和衰老的益處。更重要的是，這項研究為在分子水平上靶向記憶效應提供了新方向，有望在不需要生酮飲食的情況下促進健康衰老和記憶保護。 論文通訊作者 Christian González-Billault 教授表示，這項研究表明了生酮飲食對大腦功能有廣泛益處，還提供了一種作用機制，為在衰老過程中維持和改善大腦功能提供了策略。 早在100多年前，研究人員就曾觀察到，吃得少的小鼠活得更長。而現在我們知道，能夠控制壽命的并不是要吃得少，實際上是與細胞內的信號有關，這些信號打開或關閉特定的通路，以響應可利用的營養物質，其中許多途徑與衰老有關，例如控制蛋白質周轉和代謝。其中一些信號是酮體，包括乙酰乙酸（AcAc）、β-羥基丁酸（BHB）和丙酮，這些分子通常在肝臟中產生。當葡萄糖供應不足時，無論是由于熱量限制飲食、劇烈運動還是低碳水化合物攝入（例如生酮飲食），這些酮體分子都會增加。 在7年前，該論文的合作者 John C. Newman 在 Cell Metabolism 期刊發表論文【3】，首次證明了這樣一個概念——如果生酮飲食使小鼠在成年期的大部分時間內接觸到更高水平的酮體，這將促進它們的健康壽命和記憶力。 而這項發表于 Cell Reports Medicine 的研究，是迄今為止對生酮飲食和小鼠大腦衰老的最詳細研究，該研究表明，從老年小鼠開始進行生酮飲食，仍然改善衰老大腦的健康，并且這種改善作用開始相對較快，僅生酮飲食一周后就可檢測到。 這項新研究旨在回答生酮飲食的哪一部分發揮了上述效果，以及它如何在分子水平上影響大腦以改善記憶。 該研究中的生酮飲食的小鼠攝入的熱量中90%來自脂肪，10%來自蛋白質，而對照組小鼠攝入的蛋白質含量相同，但脂肪含量只有13%。兩歲以上的“高齡”小鼠接受一周的生酮飲食，與一周的對照飲食循環，以防止它們暴飲暴食和肥胖。然后，通過對小鼠的神經生理學和行為學實驗，測試了與老年小鼠的記憶生成、存儲和檢索功能有關的機制。 研究結果顯示，生酮飲食似乎有利于負責記憶的突觸的工作，接下來，研究團隊深入分析了主要負責短時記憶的存儲轉換和定向等功能的海馬體中這些突觸的蛋白質組成。 研究團隊發現，生酮飲食引起了突觸蛋白質的巨大變化，更令人驚訝的是，這種變化是在相對短暫的接觸生酮飲食后就已經開始（生酮飲食一周后進行測試），而隨著時間的推移只會變得更加明顯（生酮飲食六周和一年后再次進行測試）。 進一步研究表明，在突觸中，一個特定的信號通路——PKA信號通路（該通路對突觸的活動至關重要）被生酮飲食激活，生酮飲食中產生的主要酮體——β-羥基丁酸（BHB）會激活這一通路，這提示我們，酮體（特別是BHB）不僅作為一種能源，可能還會作為一種信號分子發揮著至關重要的作用。 研究團隊認為，BHB應該不是唯一發揮這種作用的分子，但這是第一個真正將酮體的深層分子機制與改善大腦衰老聯系起來的研究。接下來研究團隊將進一步揭示是否可以通過單獨使用BHB來實現相同的記憶保護，或者可能通過直接操縱PKA信號通路來實現更有針對性的記憶保護。如果我們能夠通過在正確的細胞中操縱信號通路來重建對突觸功能和記憶的一些宏觀影響，就能實現在無需生酮飲食的情況下，促進健康衰老和記憶力保護。