來源：生物探索 四川大學華西醫(yī)院李濤教授團隊，聯(lián)合中國科學技術大學曹洋教授及新疆自治區(qū)人民醫(yī)院李南方教授，在Cell Metabolism雜志上發(fā)表題為Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption 的封面文章。 該研究聚焦人群普遍存在的睡眠問題—碎片化睡眠（Sleep fragmentation, SF）對葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)和認知功能的影響，首次揭示了乙酸在SF中維持糖代謝穩(wěn)態(tài)和認知功能的重要作用，系統(tǒng)解析了乙酸通過激活丙酮酸羧化酶，促進下丘腦星形膠質(zhì)細胞糖酵解和TCA循環(huán)，調(diào)控葡萄糖代謝，從而維持SF中代謝穩(wěn)態(tài)和認知功能。 研究人員使用小鼠睡眠剝奪儀對自由活動的小鼠進行間歇性觸覺刺激，建立慢性SF模型。實驗發(fā)現(xiàn)SF小鼠出現(xiàn)葡萄糖代謝失衡和認知功能損傷， 表現(xiàn)為糖耐量受損，胰島素敏感性降低，腦葡萄糖攝取和利用障礙，葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡。 隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)SF小鼠腸道產(chǎn)乙酸菌群顯著變化。通過核磁共振碳譜（13C-NMR），13C-Flux分析等實驗技術，研究者發(fā)現(xiàn)下丘腦乙酸水平增加，乙酸線粒體中代謝關鍵酶乙酰輔酶A合成酶1（Acyl-CoA synthetase short-chain family member，ACSS1）在SF小鼠下丘腦中顯著下降，表現(xiàn)為乙酸氧化利用和下游代謝中間產(chǎn)物減少，乙酸在下丘腦蓄積。研究者進一步發(fā)現(xiàn)外源性提高全身和下丘腦乙酸水平可改善SF小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，以及學習記憶等認知功能。相反，減少乙酸水平會加重SF小鼠代謝和認知異常，提示SF狀態(tài)下乙酸可適應性增加以改善睡眠紊亂導致的糖代謝異常和認知功能損傷。 ACSS1特異性地在膠質(zhì)細胞中表達，以星形膠質(zhì)細胞表達最高。因此，作者借助星形膠質(zhì)細胞特異性 Acss1 基因敲除（cKO）小鼠增加腦乙酸水平，發(fā)現(xiàn)SF狀態(tài)下cKO小鼠的葡萄糖代謝和認知功能均優(yōu)于同窩野生型小鼠，提示了下丘腦ACSS1 表達下降導致乙酸積聚，會影響葡萄糖代謝和認知功能。 進一步研究發(fā)現(xiàn)，SF小鼠下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的星形膠質(zhì)細胞顯著活化。通過神經(jīng)環(huán)路示蹤和電生理檢測，研究者發(fā)現(xiàn)下丘腦PVN與海馬存在神經(jīng)結(jié)構和功能的聯(lián)系。因此，作者通過星形膠質(zhì)細胞特異性干擾或過表達Acss1靶向調(diào)控PVN乙酸水平，發(fā)現(xiàn)可改變 SF小鼠的葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)和認知功能，證實了PVN乙酸水平在維持葡萄糖代謝和認知功能中的重要作用。 在體外培養(yǎng)下丘腦原代星形膠質(zhì)細胞中，研究者發(fā)現(xiàn)乙酸可促進星形膠質(zhì)細胞葡萄糖攝取，增強葡萄糖代謝的關鍵酶丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）活性，進而促進糖酵解和 TCA 循環(huán) 。通過共溶劑分子動力學模擬（mixed-solvent molecular dynamics, MixMD），研究者發(fā)現(xiàn)乙酸小分子與PC蛋白存在特定的氨基酸結(jié)合序列，從而激活PC。相反，特異性干擾PVN區(qū)域中星形膠質(zhì)細胞的PC表達，可部分消除cKO 的SF小鼠的葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)和認知保護作用。 為了進一步探索乙酸對葡萄糖代謝異常中治療作用，研究者分別在SF小鼠，高脂飲食誘導的肥胖（HFD）小鼠和 db/db 糖尿病小鼠中均進行2周的乙酸鈉處理，發(fā)現(xiàn)乙酸可改善上述小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性。同時，通過全基因組關聯(lián)分析（genome-wide association studies ，GWAS)，發(fā)現(xiàn)乙酸與人群葡萄糖代謝相關表型（包括空腹血糖、空腹血胰島素、HOMA-IR 和 T2D）存在負遺傳相關性。進一步發(fā)現(xiàn)基因型-組織表達（Genotype-Tissue ExpressionGTEx）注釋的5個與下丘腦Acss1表達相關eQTLs-SNPs與葡萄糖代謝和睡眠認知等表型具有顯著相關性。在阻塞性睡眠呼吸暫停合并2型糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)中也發(fā)現(xiàn)乙酸水平的代償性增加。這些發(fā)現(xiàn)進一步強調(diào)了乙酸與人類葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)的密切聯(lián)系。 綜上，本研究發(fā)現(xiàn)乙酸通過促進星形膠質(zhì)細胞的丙酮酸羧化酶，促進糖酵解和TCA循環(huán)，改善SF小鼠葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)和認知功能，揭示了乙酸維持睡眠紊亂中代謝穩(wěn)態(tài)，促進認知功能的新機制（圖1，左）。該研究也成為本期Cell Metabolism封面文章，正如封面所示：一艘 "線粒體"小船在開滿睡蓮的池中漂流，兩位女士愜意地坐在船上，品嘗著“Acetate”茶。她們輕松的姿態(tài)和和諧的氛圍提示乙酸能改善睡眠紊亂患者的健康狀態(tài)（圖1，右）。