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AD:汕頭大學團隊發現APOE ε4調節阿爾茨海默病神經炎癥的潛在機制!

來源:奇點糕 

近期,汕頭大學醫學院第一附屬醫院魏乃禮團隊與第二附屬醫院吳仁華團隊聯合發表的一篇研究,就試圖揭示APOE ε4調節神經炎癥的機制。

他們先是發現,與未攜帶APOE ε4的AD患者相比,攜帶APOE ε4的患者血清中的一些炎癥因子TNF-α、IFN-γ和IL-33的水平明顯更高,而IL-7水平明顯更低。而后又觀察到APOE ε4攜帶者血清中的IL-7水平與海馬萎縮程度之間存在顯著的負相關關系。

機制上,研究人員發現,APOE ε4可能通過下調IL-7/IL-7R信號通路,削弱了CD4陽性和CD8陽性效應記憶T細胞的功能,導致免疫反應失衡和促炎因子過度活化,最終加劇了AD的神經炎癥和海馬萎縮。

研究發表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

為了更好地探究APOE ε4是如何調節神經炎癥的,研究人員先是納入了54例年齡在50至85歲之間的AD患者,其中APOE ε4攜帶者28例(78.6%為女性),非攜帶者26例(69.2%為女性)。兩組患者在年齡,合并癥方面沒有顯著差異。

隨后研究人員對所有患者進行了血漿炎性細胞因子水平檢測,結果發現,在測量的13種可能與AD病理相關的炎性細胞因子中,有4種在APOE ε4攜帶者和非攜帶者之間存在顯著差異。

具體來說,與非攜帶者相比,APOE ε4攜帶者血清中的一些促炎因子TNF-α、IFN-γ和IL-33的水平明顯更高,而IL-7水平明顯更低(下降了42.5%,P=0.018)。

根據海馬萎縮分析結果,APOE ε4攜帶者的左海馬體萎縮程度明顯高于非攜帶者。于是研究人員想知道,以上4種細胞因子水平與海馬萎縮之間的關系。相關性分析結果顯示,在分析的細胞因子中,只有IL-7表現出了與左側海馬萎縮程度的顯著相關性。

接下來,研究人員又比較了在APOE ε4攜帶者和非攜帶者之間,IL-7水平與左右海馬萎縮程度之間的關系,結果發現,APOE ε4攜帶者的IL-7水平與海馬(尤其是在左側海馬頭部區域)萎縮程度之間存在顯著的負相關關系。

進一步,通過對外周血單個核細胞(PBMCs)的整體RNA測序和單細胞RNA測序,研究人員在APOE ε4攜帶者中觀察到了IL-7R信號通路顯著下調的現象(表現為PBMCs中IL-7受體IL-7R和相關基因[如CD28]表達下調),且IL-7R信號通路的下調主要發生在CD4陽性和CD8陽性效應記憶T細胞中。

既往研究表明,IL-7是關鍵的免疫調節因子,其在維持免疫系統平衡以及促進效應記憶T細胞生成方面具有重要意義,而IL-7R通路的下調可能會影響效應記憶T細胞的數量和功能,這可能導致免疫反應的失衡。

因此,基于以上研究結果,研究人員發現,機制上,APOE ε4可能通過下調IL-7/IL-7R信號通路,削弱了CD4陽性和CD8陽性效應記憶T細胞的功能,導致免疫反應失衡和促炎因子過度活化,最終加劇了AD的神經炎癥和海馬萎縮??傊?,該研究發現,APOE ε4可以通過IL-7/IL-7R信號通路來影響神經炎癥。這一發現不僅為理解APOE ε4與AD病理之間的關系提供了新的視角,也提示了,未來或可以通過靶向IL-7/IL-7R信號通路來緩解APOE ε4相關的AD病理進展。