來源：奇點糕 如果不能完全封死新生血管的形成，那“幫腫瘤構建正常血管”又如何呢？近日，賓夕法尼亞大學研究者與各國學者合作，在《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）發表的最新研究成果顯示：使用經改進的C型利鈉利尿肽（dCNP），促進腫瘤形成結構和功能正常的血管，就可重新激活抗腫瘤免疫應答，改善各種現有抗癌治療的效果[1]。 研究者們對C型利鈉利尿肽的結構進行了改良，大大延長了其在人體內的半衰期，并證實改進后的dCNP可促進腫瘤形成功能良好的正常血管，顯著緩解微環境乏氧，與放療、化療及免疫治療協同增效。論文第一作者陸振教授（現為中國藥科大學特聘研究員）表示，本次研究成果將為抗血管生成治療提供全新范式和藥物研發的新機遇。 此前學界了解和研究C型利鈉利尿肽，主要是在心血管相關疾病中進行的[2]，一下跳到癌癥領域還真是不小的跨界，不過研究者們還是借助癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）發現，編碼C型利鈉利尿肽相應受體的NPR2/3基因失活或缺失雖然在實體瘤中罕見，但也與患者不良生存預后相關，那抗癌當然得反向操作，想辦法激活C型利鈉利尿肽的調控通路。 然而如果用作抗癌藥物的話，C型利鈉利尿肽正常情況下僅約3分鐘的體內半衰期，肯定會使實用性大打折扣，所以研究者們在它的N端延長了一個氨基酸“尾巴”，顯著改善了其藥代動力學和藥效動力學特征，經改進得到的就是研究的主角——dCNP了，在動物實驗證實dCNP治療安全可耐受后，它能否如預期一般打通促進腫瘤形成功能正常的新血管呢？ 初步實驗顯示，dCNP處理并不會直接影響癌細胞的增殖或凋亡速率，作用對象也如預期一樣是血管內皮細胞，但在dCNP處理下，腸癌模型小鼠的腫瘤基因表達很快發生了改變，與乏氧、成纖維細胞激間質形成有關的通路以及TGFβ通路（常作為VEGF旁路）基因表達均顯著下調，而T細胞激活等抗腫瘤免疫相關通路則被迅速激活。 與基因表達的改變相符，換成原位或皮下移植荷瘤小鼠后，dCNP也能改善腫瘤微環境的乏氧和灌注狀態，且腫瘤內的血管內皮細胞增多，血管則同時呈現數量增多、長度延長和扭曲度減少的三重正常化改變，血管旁還出現了更多“防側漏”的周細胞，這一系列的利好信號，就能解釋腫瘤內浸潤的T細胞、NK細胞和1型經典樹突狀細胞（cDC1s）大幅增多了。 即使是胰腺導管腺癌（PDAC）這種超級免疫“冷腫瘤”，dCNP處理也能顯著改善其腫瘤模型小鼠的免疫浸潤狀態，且經由新生成正常血管浸潤來的免疫細胞，也不是常見的老弱病殘狀態，它們的PD-1和TIM-3等耗竭信號表達都在dCNP處理后顯著下調，這些都能為各種抗腫瘤治療手段，特別是免疫檢查點抑制劑與dCNP的聯合使用奠定極好的基礎。 后續實驗也證實，dCNP單獨使用就足以有效抑制腫瘤生長，還能通過激活免疫應答減少腫瘤經血行的遠處轉移，破除了新生血管生成增多可能會加速轉移的擔憂；而dCNP與放療、化療、免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法聯合使用，也都在治療常見實體瘤時取得了療效顯著提升，所以趕緊把它送進臨床試驗里驗證一番吧，奇點糕反正是等不及了。 參考文獻： [1]Lu Z, Verginadis I, Kumazoe M, et al. Modified C-type natriuretic peptide normalizes tumor vasculature, reinvigorates antitumor immunity, and improves solid tumor therapies[J]. Science Translational Medicine, 16(761): eadn0904. [2]Moyes A J, Hobbs A J. C-type natriuretic peptide: a multifaceted paracrine regulator in the heart and vasculature[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(9): 2281.