來源：生物谷 在神經退行性疾病中，突觸和樹突的變化會導致回路失調，進而引發神經元死亡。通過刺激樹突和突觸的再生，有可能恢復受損的神經回路功能。然而，中樞神經系統（CNS）神經元的再生能力非常有限，尤其是在受損或患病的情況下。因此，識別能夠促進樹突再生、重建功能性突觸連接、增強神經元對壓力抵抗能力的因素和信號通路至關重要。 胰島素是一種能夠穿越血腦屏障的肽類激素，對神經系統的能量平衡、樹突可塑性和神經傳遞等過程具有重要影響。胰島素通過促進微管蛋白的生成來支持神經突生長。此外，研究已證實，胰島素信號不足和胰島素抵抗與神經退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病相關。盡管鼻腔給藥胰島素能改善這些患者的記憶和情緒，但胰島素能否促進樹突和突觸再生以恢復神經回路功能及其作用機制尚不清楚。 近日，Adriana Di Polo等在Sci Adv發表了題為“Insulin restores retinal ganglion cell functional connectivity and promotes visual recovery in glaucoma”的研究論文。該研究揭示了胰島素能夠通過激活 mTOR 通路，促進視網膜神經節細胞（RGCs）的樹突和突觸再生，從而恢復這些細胞的功能和視覺行為。 為了探討胰島素是否能促進樹突再生，研究人員通過在小鼠眼內注射磁性微珠來誘導眼部高壓（OHT），隨后用胰島素治療。研究發現，OHT導致視網膜神經節細胞（RGCs）樹突顯著退縮，而僅僅降低眼壓并不能促進樹突再生。但胰島素治療可以促進這些樹突再生，恢復其長度、覆蓋面積和分支數量。研究還顯示，局部使用的胰島素可以穿透角膜到達視網膜，表明胰島素有助于 RGCs 在 OHT 條件下實現樹突再生。 進一步的實驗顯示，在 眼部高壓（OHT） 條件下視網膜神經節細胞（RGCs）與雙極細胞之間的興奮性突觸顯著減少，而胰島素治療則能恢復這些突觸的關鍵蛋白（PSD95 和 VGLUT1）的表達。 通過使用帶有紅色熒光蛋白標簽的病毒載體，研究人員可視化并量化了再生樹突上的突觸復合體，發現胰島素治療能夠顯著恢復近端及遠端 RGCs 樹突上興奮性突觸的密度。此外，胰島素對不同 RGC 亞型的突觸恢復效果一致，這意味著胰島素治療可以獨立于 RGC 亞型及其與胞體的距離，全面恢復再生樹突上的興奮性突觸密度。 mTORC1 和 mTORC2 是關鍵的調節器，其中 mTORC1 主要負責 mRNA 翻譯和蛋白質合成，而 mTORC2 則調控細胞骨架的組織和細胞生長。研究者利用靶向短干擾 RNA（siRNA）抑制了 mTORC1 的下游效應蛋白 S6K 和 4EBP1，以探究它們在胰島素介導的樹突再生中的作用。 結果顯示，敲低 S6K 完全阻止了胰島素誘導的樹突再生，導致 RGCs 的樹突縮短且分支減少，而 4EBP1 的敲低并未影響再生過程。此外，S6K 的再生作用在不同類型的視神經損傷（如創傷性視神經損傷）中均得到了驗證，表明 S6K 是胰島素依賴的 RGC 樹突再生的關鍵調節因子。 此外，研究還發現 S6K 可以通過磷酸化 mTORC2 的關鍵成分 SIN1 來影響其活性，而 SIN1 的磷酸化是胰島素介導的樹突再生所必需的。具體來說，S6K 磷酸化了 SIN1 的 Thr86 和 Thr398 位點，促進了 mTORC2 的激活。SIN1 的敲低顯著抑制了胰島素誘導的 RGC 樹突再生，表明 SIN1 在這一過程中起著關鍵作用。此外，SIN1 的磷酸化還與 Akt 的激活有關，Akt 進一步激活 mTORC1，形成正反饋循環，從而增強蛋白質翻譯和樹突再生。這說明 mTORC1 和 mTORC2 通過 SIN1 相互作用，共同促進胰島素誘導的 RGC 樹突再生。 研究人員利用 OHT 誘導的損傷模型考察了胰島素治療對 RGC 存活的影響。結果顯示，在 OHT 后使用胰島素治療，能夠顯著提高 RGC 的存活率，維持其密度接近未受損的對照組水平，而對照組中使用生理鹽水治療的視網膜則表現出明顯的神經元死亡。此外，通過單細胞鈣離子（Ca²⁺）信號記錄分析，發現胰島素治療恢復了 RGC 的光刺激引發的 Ca²⁺ 瞬態動態，表現為 Ca²⁺ 衰減時間縮短，與未受損傷的對照組相似。功能性測試表明，胰島素治療還能顯著改善視力表現，使高眼壓引起的視覺損傷得以恢復。 總體而言，本研究結果表明，胰島素治療是一種有效的再生策略，能夠促進青光眼患者RGCs的樹突和突觸再生，恢復神經回路功能，為胰島素在青光眼和其他視神經病變中的應用提供了新的見解。 參考文獻： El Hajji S, Shiga Y, Belforte N, et al. Insulin restores retinal ganglion cell functional connectivity and promotes visual recovery in glaucoma. Sci Adv. 2024;10(32):eadl5722. doi:10.1126/sciadv.adl5722