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多組學探秘!Cell:腸道微生物競爭揭示新型抗生素寶藏

來源:生物谷

人類的腸道內平均含有大約100萬億個細菌,這些微生物為了生存而競爭有限的資源。賓夕法尼亞大學工程與應用科學學院生物工程系助理教授César de la Fuente說:“這是一個非常激烈的環境。所有這些細菌共存的同時也在互相競爭。而這種環境恰恰能夠激發微生物產生新的機制?!?/P>

在這種沖突中,de la Fuente實驗室看到了新抗生素的潛力,如果腸道內的細菌為了生存必須發展出新的策略,那么為什么不利用這些策略來對抗它們呢?

在一項新的研究中,de la Fuente實驗室和斯坦福大學的Ami S. Bhatt教授對近 2000 人的腸道微生物組(gut microbiome)進行了調查,發現了數十種潛在的新抗生素。相關研究結果于2024年8月19日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”。

de la Fuente認為生物學是一種信息源?!耙磺卸际谴a,”他說,“如果我們能夠開發出一種算法來解讀這些代碼,就能極大地加速抗生素的發現?!苯陙?,de la Fuente實驗室因其在各種意想不到的地方發現候選抗生素而受到關注,包括已滅絕生物如尼安德特人和長毛象的遺傳信息,以及利用人工智能分析大量細菌遺傳物質的工作。

他們的目標之一是分析全球生物信息,作為抗生素和其他有用分子的來源。他們不再依賴傳統的采集土壤或水樣并從中提取活性化合物的方法,而是利用基因組、宏基因組和蛋白質組中的大數據。這使得他們能夠以更快的速度發現新的抗生素。

考慮到細菌的快速進化,de la Fuente和他的合著者假設,一個充滿競爭的環境,例如人類的腸道,可能是無數未被發現的抗菌化合物的寶庫。“當資源稀缺時,生物學才會真正展現出其創新的一面,”de la Fuente說。

研究團隊專注于肽,即氨基酸短鏈,這類物質之前被證明有潛力成為新的抗生素。他們通過計算分析了超過40萬種蛋白質,利用人工智能讀取遺傳密碼,并通過訓練來預測哪些遺傳序列可能具有抗菌特性。

論文的第一作者,de la Fuente實驗室的助理研究員Marcelo D.T. Torres指出,“這些分子的構成與傳統意義上的抗生素不同。我們發現的這些化合物構成了一個新的類別,它們的獨特性質將有助于我們理解和擴展抗菌劑的序列空間?!?/P>

當然,這些預測需要通過實驗來驗證。在篩選出數百種候選抗生素后,研究團隊選擇了78種進行實際細菌測試。在合成這些多肽之后,他們讓細菌培養物接觸到每種多肽,并觀察哪種肽能成功抑制細菌生長。此外,他們還在動物模型中測試了這些候選抗生素。

結果表明超過一半的肽有效,即它們抑制了有益或有害細菌的生長,而主要候選抗生素prevotellin-2的抗感染能力與FDA批準的抗生素多粘菌素B相當,顯示出人類腸道微生物組可能蘊藏著未來可用于臨床治療的抗生素。

Bhatt評論道,“prevotellin-2的活性與我們最后防線之一的多粘菌素B相當,這個發現讓我感到十分驚訝。這表明,從人類微生物組中挖掘新型抗菌肽,對于科學家、醫生以及患者來說,是一條極具前景的道路?!?/P>

參考資料:

Marcelo D.T. Torres et al. Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.07.027.