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PNAS:劉聰課題組提出化學(xué)分子識(shí)別病理蛋白聚集可塑性的新觀點(diǎn)

來(lái)源:生物探索

來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心的劉聰課題組在PNAS期刊上發(fā)表了文章Binding adaptability of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils。該研究系統(tǒng)分析了不同化學(xué)小分子與帕金森病關(guān)鍵病理蛋白α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)形成的不同amyloid polymorphs的結(jié)合位點(diǎn)與模式,首次揭示了小分子在識(shí)別與結(jié)合不同polymorphs時(shí)的高度可塑性。

該工作是在劉聰課題組2023年提出的化學(xué)分子與淀粉樣聚集互作的基本規(guī)律的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深化的成果。這項(xiàng)工作進(jìn)一步拓展和完善了化學(xué)分子與淀粉樣聚集的互作理論,而且為病理蛋白聚集纖維的分子探針設(shè)計(jì)、研發(fā)以及其在臨床應(yīng)用中的潛力展現(xiàn)了新的前景。

在本項(xiàng)研究中,研究人員對(duì)七種不同骨架的小分子與攜帶E46K突變的α-syn淀粉樣聚集的結(jié)合特性進(jìn)行了深入分析,并將其與對(duì)野生型α-syn形成的polymorph 1a的結(jié)合特性進(jìn)行了細(xì)致對(duì)比。利用表面等離子共振技術(shù),研究人員測(cè)定了這些小分子對(duì)E46K polymorph的親和力,并觀察到它們對(duì)兩種α-syn polymorphs 展現(xiàn)出相似的親和力。

進(jìn)一步地,研究者人員采用冷凍電鏡三維螺旋重構(gòu)技術(shù)對(duì)小分子-E46K polymorph復(fù)合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析,揭示了小分子在不同polymorphs中的具體結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合模式。研究結(jié)果表明,與天然蛋白質(zhì)的三維結(jié)合口袋相比,淀粉樣聚集的二維管狀結(jié)合界面空間限制較小,為小分子提供了更多的結(jié)合自由度。這一特點(diǎn)使得小分子能夠通過(guò)不同的取向與不同的結(jié)合位點(diǎn)相互作用,從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)不同amyloid polymorphs的識(shí)別和可塑性結(jié)合。

此外,研究還發(fā)現(xiàn),通過(guò)改變小分子的骨架和官能團(tuán),可以對(duì)其結(jié)合可塑性進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了我們對(duì)小分子與淀粉樣蛋白聚集互作機(jī)制的認(rèn)識(shí),而且為設(shè)計(jì)具有高親和力和高選擇性的分子探針提供了重要的結(jié)構(gòu)和化學(xué)基礎(chǔ)。
綜上,此項(xiàng)工作系統(tǒng)地研究了化學(xué)分子對(duì)病理蛋白聚集體不同polymorphs的結(jié)合特性,揭示了小分子在識(shí)別與結(jié)合不同polymorphs時(shí)的高度可塑性與適應(yīng)性。本研究拓展了對(duì)小分子-淀粉樣蛋白聚集體互作機(jī)制的理解,同時(shí)為淀粉樣蛋白聚集特異性PET探針的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的思考,為開(kāi)發(fā)神經(jīng)退行性疾病的精準(zhǔn)分子診斷工具奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。