來(lái)源：生物探索 來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心的劉聰課題組在PNAS期刊上發(fā)表了文章Binding adaptability of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils。該研究系統(tǒng)分析了不同化學(xué)小分子與帕金森病關(guān)鍵病理蛋白α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）形成的不同amyloid polymorphs的結(jié)合位點(diǎn)與模式，首次揭示了小分子在識(shí)別與結(jié)合不同polymorphs時(shí)的高度可塑性。 該工作是在劉聰課題組2023年提出的化學(xué)分子與淀粉樣聚集互作的基本規(guī)律的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深化的成果。這項(xiàng)工作進(jìn)一步拓展和完善了化學(xué)分子與淀粉樣聚集的互作理論，而且為病理蛋白聚集纖維的分子探針設(shè)計(jì)、研發(fā)以及其在臨床應(yīng)用中的潛力展現(xiàn)了新的前景。 在本項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)七種不同骨架的小分子與攜帶E46K突變的α-syn淀粉樣聚集的結(jié)合特性進(jìn)行了深入分析，并將其與對(duì)野生型α-syn形成的polymorph 1a的結(jié)合特性進(jìn)行了細(xì)致對(duì)比。利用表面等離子共振技術(shù)，研究人員測(cè)定了這些小分子對(duì)E46K polymorph的親和力，并觀察到它們對(duì)兩種α-syn polymorphs 展現(xiàn)出相似的親和力。 進(jìn)一步地，研究者人員采用冷凍電鏡三維螺旋重構(gòu)技術(shù)對(duì)小分子-E46K polymorph復(fù)合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，揭示了小分子在不同polymorphs中的具體結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合模式。研究結(jié)果表明，與天然蛋白質(zhì)的三維結(jié)合口袋相比，淀粉樣聚集的二維管狀結(jié)合界面空間限制較小，為小分子提供了更多的結(jié)合自由度。這一特點(diǎn)使得小分子能夠通過(guò)不同的取向與不同的結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)不同amyloid polymorphs的識(shí)別和可塑性結(jié)合。