來源：奇點糕 為了詳細闡明睡眠障礙相關代謝變化，四川大學華西醫院李濤、中國科學技術大學曹洋、新疆維吾爾自治區人民醫院李南方團隊，利用SF小鼠模型研究了睡眠障礙與代謝失衡和認知障礙的分子機制。 研究發現，SF小鼠表現出認知、葡萄糖代謝和胰島素敏感性受損。而乙酸對睡眠障礙相關的代謝損傷具有保護作用，給小鼠注射乙酸鹽或提高星形膠質細胞的乙酸合成，可以恢復SF相關的代謝紊亂和認知功能障礙。 首先，研究人員誘導了小鼠SF。在每天白天早7點至晚7點，通過在鼠籠底部放置每兩分鐘掃動一次的橫桿，來中斷小鼠睡眠，持續14天，給小鼠植入電極進行睡眠分析。 與對照組相比，在橫桿干擾期間實驗組小鼠的覺醒時間增加，非快速眼動睡眠減少，表現為特征性的SF模式。同時，SF組小鼠每日食物攝入量增加，大腦葡萄糖代謝變得一團亂，認知測試的表現也有明顯下降。 為了進一步明確小鼠的各種代謝指標變化，研究人員對小鼠血漿樣本進行了代謝組學分析。與對照組相比，實驗組小鼠血漿中短鏈脂肪酸，尤其是乙酸水平顯著上調。 研究人員對乙酸進行了一系列的追本溯源，發現腸道屏障受損，腸道微生物中的乙酸產生菌豐度增加，導致血漿中乙酸水平升高；在另一頭，下丘腦中乙酸轉化相關的酰基輔酶A合成酶短鏈家族成員1（ACSS1）表達降低，導致下丘腦積累大量乙酸。 這么看來，這乙酸不是好人吶？ 但是接下來，研究人員證明，乙酸積累可能是具有保護作用的。 使SF小鼠口服1.0mg/g乙酸，持續14天，可以看到小鼠葡萄糖代謝、胰島素敏感性和認知功能達到改善；使小鼠口服廣譜抗生素，抑制腸道微生物產生乙酸，則會加重睡眠障礙相關癥狀。 同樣的，星形膠質細胞ACSS1缺失造成的乙酸積累增加，使SF小鼠改善葡萄糖耐受、胰島素敏感性和認知功能，并且改善了下丘腦、海馬和皮層的胰島素信號，表明乙酸在局部葡萄糖穩態中具有關鍵作用。 既然如此，乙酸的保護作用又是通過什么樣的機制進行的呢？ 研究人員分離了野生型小鼠下丘腦的星形膠質細胞，并在乙酸存在的情況下標記葡萄糖，觀察發現，乙酸以劑量依賴的方式增加了星形膠質細胞糖酵解和三羧酸循環中葡萄糖的攝取和代謝。 丙酮酸羧化酶是糖酵解和三羧酸循環中的關鍵代謝酶，研究人員發現，乙酸存在的情況下，星形膠質細胞中的丙酮酸羧化酶活性顯著增強，從而助力葡萄糖代謝的正常進行，抑制丙酮酸羧化酶會影響乙酸對葡萄糖代謝和認知功能的保護作用。 接下來，研究人員驗證了乙酸對人類睡眠障礙患者的保護作用。研究人員招募了25名阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA）患者、25名對照個體（CON）和25名患有OSA和2型糖尿病患者，進行血漿代謝組學分析。在OSA和2型糖尿病共病患者中發現乙酸水平升高，與小鼠實驗的觀察結果一致 總的來說，研究揭示了SF過程中，下丘腦乙酸水平發生適應性增加，對睡眠障礙相關的葡萄糖代謝失調和認知功能損害起到了保護作用，通過敲除ACSS1基因可以減少下丘腦星形膠質細胞中的乙酸代謝，產生與補充乙酸相似的保護效果。