來源：生物探索 環境污染物接觸是誘導腫瘤發生發展的重要原因之一【1,2】。污染物進入體內后，通常會被進一步代謝，從而導致其致癌性以及組織分布情況的變化【3】。人體微生物可以代謝轉化多種化學暴露物，影響化學暴露物最終的代謝情況以及組織暴露情況，然而當前關于微生物對化合物的生物轉化是否會影響腫瘤的發生發展知之甚少。 歐洲分子生物學實驗室Michael Zimmermann和克羅地亞斯普利特大學Janoš Terzić的團隊聯合在Nature雜志上發表了題為Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours的文章。該研究揭示了腸道菌群對環境致癌物亞硝胺類化合物代謝的影響，發現腸菌通過生物轉化作用可以促進這類化合物誘導膀胱癌。 基于此，作者首先利用BBN誘導的膀胱癌小鼠模型研究了腸道菌群在化學誘導腫瘤發生過程和毒性動力學中的作用。作者通過含有BBN的水，同時給予經過抗生素（ABX）處理（ABX-BBN組）和未經過ABX處理（BBN組）的小鼠BBN。結果顯示，ABX-BBN組小鼠的膀胱腫瘤病變少于BBN組。BBN組中有53%的小鼠出現侵襲性腫瘤，而這一比例在ABX-BBN組中只有12%。此外，作者還檢測了BCPN的濃度，結果發現，ABX-BBN組小鼠膀胱組織中的BCPN濃度顯著低于BBN組。上述結果表明，腸道菌群可能會促進BBN暴露小鼠的膀胱癌進展，并且這種促進作用可能與將BBN轉化成BCPN有關。 為了闡明腸道菌群與BCPN之間的關系，作者測量了小鼠的9個器官組織（血漿、肝臟、腎臟、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸和直腸）中BCPN的濃度。結果顯示，血漿、肝臟和腎臟中BCPN濃度在ABX-BBN組和BBN組之間沒有顯著差異，但是BBN組小鼠盲腸和結腸中的BCPN濃度顯著高于ABX-BBN組。并且，BCPN的濃度從盲腸到直腸逐步降低，表明BCPN在腸道下段被重吸收。此外，作者還測試了ABX對宿主BBN代謝的潛在影響，發現BBN轉化為BCPN不受到ABX的影響，進一步證明ABX-BBN組和BBN組中的BCPN差異不是由ABX引起，而與腸道菌群有關。 接著，作者探究了BBN生成BCPN的具體過程。通過體內和體外實驗數據表明，腸道中的BCPN是由葡萄糖醛酸化BBN (gBBN) 在腸道發生去葡萄糖醛酸化反應和隨后的BBN代謝產生的，且這一產生過程依賴于腸道菌群。隨后作者在厭氧、低氧（10%）和正常氧濃度（21%）條件下測試了腸道微生物體外代謝BBN的能力，結果表明，體外培養的微生物可以在有氧環境中將BBN代謝成BCPN，說明小鼠腸道菌群可將BBN轉化為BCPN。 進一步，作者鑒定了能夠將BBN轉化為BCPN的腸菌種類。作者在有氧和低氧條件下從小鼠腸道中分離了564種細菌，并在相應的生長條件下測試了這些細菌氧化BBN的能力。進一步結合16S rRNA測序，共鑒定出來自于8個不同屬12個種細菌具備這一能力。并且與預期一致，由于該反應需要一定的氧氣，所以這些細菌在腸道菌群中的豐度很低。上述結果表明，BBN的氧化是由腸道菌群中的一個獨特亞群進行的。 接著，作者研究了人類腸道菌群是否也能將BBN氧化為BCPN。結果表明，人類腸道菌群可在體外和小鼠體內將BBN轉化為BCPN，且這種能力存在個體差異。 最后，作者對其他三種亞硝胺類致癌物——n -乙基-n -(4-羥基丁基)-亞硝胺（EHBN）、N-亞硝基二丁胺（DBN）和N-丙基-N-丁基-亞硝胺（PBN）的研究表明，腸道菌群也可影響它們的毒代動力學。 綜上，該研究揭示了腸道菌群如何通過環境致癌物的代謝轉化促進化學誘導的腫瘤發展，并加速遠端器官組織的癌癥進展，提示腸道菌群代謝可能是化學致癌的一個重要因素，為改進對環境致癌物易感性的風險評估和癌癥預防提供了新思路。 參考文獻： 1. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discov. 12, 31–46 (2022). 2. Peters, A., Nawrot, T. S. & Baccarelli, A. A. Hallmarks of environmental insults. Cell 184, 1455–1468 (2021). 3. Rendic, S. & Guengerich, F. P. Contributions of human enzymes in carcinogen metabolism. Chem. Res. Toxicol. 25, 1316–1383 (2012). 4. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).
膀胱癌是全球第十大常見癌癥，其中侵襲性膀胱癌的進展率和復發率尤其高【4】。膀胱癌的主要危險因素是環境致癌物，如N—丁基—N—(4—羥基丁基)—亞硝胺（BBN）等亞硝胺類化合物。BBN進入體內后會發生氧化和葡萄糖醛酸綴合反應。其氧化產物N-丁基-N-(3-羧丙基)-亞硝胺（BCPN）會與尿路上皮細胞的DNA形成加合物，從而誘導腫瘤發生。因此，長期暴露于BBN是誘導嚙齒類動物模型產生膀胱癌的常規方法。