來源：生物谷 必需氨基酸（EAAs），如蛋氨酸（Met），在調(diào)控壽命方面發(fā)揮著重要作用，Met限制已被證實(shí)可以顯著延長多種生物的壽命。相比之下，非必需氨基酸（NEAAs）的作用往往被忽視。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸（Tyr）等NEAAs在調(diào)節(jié)壽命、代謝、繁殖和進(jìn)食行為中也扮演了重要角色。Tyr不僅在果蠅幼蟲階段是一種重要的營養(yǎng)信號，在成蟲階段也有類似的作用。此外，氨基酸通過感知和反饋機(jī)制系統(tǒng)性地影響生物的生長、繁殖、壽命和食欲調(diào)控，但對NEAAs在進(jìn)食調(diào)控中作用機(jī)制的研究仍然不足。 近日，京都大學(xué)的Fumiaki Obata研究團(tuán)隊(duì)在Sci. Adv發(fā)表了題為Context-dependent impact of the dietary non-essential amino acid tyrosine on Drosophila physiology and longevity的研究論文，系統(tǒng)評估了NEAAs在調(diào)節(jié)與蛋白質(zhì)限制相關(guān)的表型中的作用。研究指出，在氨基酸供應(yīng)不足且需求高的情況下，Tyr成為了限制性氨基酸，影響了營養(yǎng)感知路徑、繁殖能力、新陳代謝、進(jìn)食行為以及壽命。 研究團(tuán)隊(duì)通過去除合成飲食中的十種非必需氨基酸（NEAAs）之一來觀察效果，發(fā)現(xiàn)多數(shù)NEAAs的缺失對壽命沒有顯著影響；但是天冬氨酸（Asn）和半胱氨酸（Cys）的缺乏會縮短壽命，而Tyr的缺乏則延長了壽命。 為評估NEAAs缺乏對繁殖力的影響，研究人員進(jìn)行了為期一周的飲食控制并統(tǒng)計(jì)了果蠅的24小時(shí)產(chǎn)卵量。結(jié)果表明，Asn和Tyr的缺乏都顯著降低了繁殖能力，尤其是Tyr的影響比Asn更顯著，但與Met缺乏的影響相比則較輕，這表明在某些情況下Tyr可被視為半必需氨基酸。此外，Tyr缺乏導(dǎo)致果蠅卵巢大小顯著縮小。 此外，研究還發(fā)現(xiàn)，Asn、天冬氨酸（Asp）、絲氨酸（Ser）和Tyr等NEAAs的缺乏顯著增強(qiáng)了果蠅抵抗饑餓的能力。特別地，Tyr缺乏不僅提高了抗饑餓能力，還延長了壽命，是唯一同時(shí)具備這兩種效果的氨基酸。此外，Tyr缺乏還增加了果蠅對富含蛋白質(zhì)的酵母提取物的偏好。 通過量化NEAA剝奪后的全身NEAA水平，研究人員發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)NEAAs在體內(nèi)的水平是保持穩(wěn)定的。然而，Asn、Ser及Tyr缺乏會導(dǎo)致其體內(nèi)水平顯著下降，其中Tyr和Asn降至約30%和37%，Ser降至約75%。盡管Asn和Tyr的體內(nèi)水平下降程度相似，但它們對壽命的影響卻不同。Tyr缺乏還導(dǎo)致了其他多種氨基酸水平的升高，這可能與代謝變化或增強(qiáng)的蛋白質(zhì)分解有關(guān)。 當(dāng)氨基酸攝入量較高時(shí)，Tyr缺乏對壽命、生育力和抗饑餓能力的影響并不明顯。但在低氨基酸條件下，Tyr缺乏對這些表型的影響更為顯著。研究補(bǔ)充苯丙氨酸（Phe）可以恢復(fù)由Tyr缺乏引起的生育力下降，表明Tyr代謝物可能與生殖調(diào)控?zé)o關(guān)。研究表明，Tyr的飲食需求不僅取決于其合成能力，還與其消耗速度有關(guān)。 由于產(chǎn)卵是雌性果蠅最需營養(yǎng)的過程之一，研究人員通過使用雄性果蠅和無卵雌性果蠅探究了生殖能力對Tyr剝奪表型的影響。結(jié)果顯示，在雄性果蠅和無卵雌性果蠅中，沒有觀察到壽命延長、抗饑餓能力增強(qiáng)或蛋白質(zhì)偏好增加的現(xiàn)象，同時(shí)，Tyr內(nèi)部水平在無卵雌性果蠅中也沒有顯著下降。說明在面臨高氨基酸需求和低氨基酸供應(yīng)的條件下，Tyr可能成為限制性氨基酸。 對Tyr在調(diào)節(jié)營養(yǎng)感知途徑中的作用研究發(fā)現(xiàn)，Tyr缺乏顯著增強(qiáng)了ATF4活性，主要集中在成年果蠅的腹部脂肪組織中。此外，Tyr缺乏激活了ATF4的目標(biāo)基因，如Thor、scylla（scyl）和CNMa，并抑制了FIT神經(jīng)肽的表達(dá)。RNA測序分析表明，Tyr缺乏導(dǎo)致348個(gè)基因表達(dá)變化，包括上調(diào)與FoxO信號通路、自噬和mTOR信號通路相關(guān)的基因，表明Tyr在調(diào)節(jié)這些營養(yǎng)感知途徑中起關(guān)鍵作用。 此外，Tyr缺乏導(dǎo)致了一系列與外骨骼形成相關(guān)的基因上調(diào)，同時(shí)抑制了免疫反應(yīng)的相關(guān)基因，包括抗菌肽和Turandot家族蛋白。盡管免疫信號通路被抑制，但免疫因子Relish的表達(dá)卻異常上升，這可能與mTORC1信號通路的抑制有關(guān)。值得注意的是，Tyr降解酶的表達(dá)也下降，但AMPK磷酸化水平未受影響，表明AMPK可能不參與成年果蠅Tyr缺乏的表型變化。 總之，這項(xiàng)研究全面探討了單一NEAA缺乏對成年雌性果蠅營養(yǎng)感知路徑、生殖能力、抗饑餓能力、進(jìn)食行為和壽命的影響，揭示了Tyr作為潛在限制性營養(yǎng)素的重要性，為健康壽命的飲食干預(yù)提供了新視角。 參考文獻(xiàn)： Hina Kosakamoto et al. Context-dependent impact of the dietary non-essential amino acid tyrosine on Drosophila physiology and longevity. Sci. Adv. 10, eadn7167 (2024). DOI:10.1126/sciadv.adn7167