來源：生物世界 鄭州大學生物細胞治療中心張毅教授團隊（平玉、單吉琦、秦海為論文共同第一作者）在 Immunity 期刊發表了題為：PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis 的研究論文。 該研究對腫瘤浸潤CD8+ T細胞的磷脂代謝進行了深入研究，揭示了PD-1信號限制磷脂磷酸酶1（PLPP1）的表達并促進腫瘤內CD8+ T細胞的鐵死亡。這些發現為將來以T細胞為基礎的免疫治療干預和改造提供了新的視角和靶點。 磷脂是許多細胞類型中最豐富的代謝物之一，在免疫反應中發揮著重要作用。磷脂酰乙醇胺（PE）在T輔助細胞（Tfh）分化中發揮關鍵作用。同樣地，鞘磷脂在維持腫瘤內自然殺傷細胞（NK）的抗腫瘤功能方面發揮至關重要的作用。磷脂酰膽堿（PC）具有雙重作用：它通過緩解內質網應激和氧化應激來抑制輔助性T細胞（Th17）分化，同時促進調節性T細胞（Treg）分化。 在這項最新研究中，研究團隊旨在了解磷脂代謝對腫瘤微環境（TME）中CD8+ T細胞抗腫瘤功能的影響。 通過質譜分析，介導磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰膽堿（PC）合成的磷脂磷酸酶1（PLPP1）在腫瘤浸潤CD8+ T細胞中功能受損。研究團隊評估了PLPP1表達與CD8+ T細胞抗腫瘤活性之間的關聯，發現CD8+ T細胞中的PD-1信號激活抑制了PLPP1的表達，這提示了PLPP1是腫瘤微環境（TME）中CD8+ T細胞功能的調控因子。 具體來說，在肺癌中，腫瘤組織內的CD8+ T細胞中的磷脂酰膽堿（PC）和磷脂乙醇胺（PE）含量低于循環系統中的CD8+ T細胞。腫瘤組織內的CD8+ T細胞表達的磷脂磷酸酶1（PLPP1）減少，而PLPP1負責催化PE和PC的合成。特異性敲除CD8+ T細胞中的Plpp1基因會損害其抗腫瘤免疫功能，并通過鐵死亡促進CD8+ T細胞死亡。腫瘤微環境（TME）中的不飽和脂肪酸刺激Plpp1−/− CD8+ T細胞的鐵死亡。 從機制上來說，CD8+ T細胞中的PD-1信號通路導致GATA1結合到Plpp1的啟動子區域，從而抑制Plpp1的表達。PD-1的阻斷增加了Plpp1的表達，恢復了CD8+ T細胞的抗腫瘤功能，但沒有挽救Plpp1−/−CD8+ T細胞的功能障礙。因此，PD-1信號通路調節CD8+ T細胞的磷脂代謝，對免疫療法具有治療意義。 該研究的核心發現： 腫瘤內CD8+ T細胞中由Plpp1介導的磷脂代謝發生改變； Plpp1缺失促進CD8+ T細胞鐵死亡，損害抗腫瘤免疫； 不飽和脂肪酸驅動Plpp1缺陷的CD8+ T細胞的鐵死亡； PD-1信號通過Akt-GATA1通路抑制Plpp1的表達。 總的來說，該研究初步發現PLPP1-CAR-T細胞的磷脂合成代謝增強，體內抗腫瘤功能增強。后續將進一步關注PLPP1-CAR-T細胞在不同腫瘤模型中的抗腫瘤功能，進一步優化其結構，為臨床CAR-T細胞治療提供新的改造方案。據此，張毅教授團隊正在對PLPP1進行激動劑篩選，希望能為提高以PD-1單抗為主的免疫治療臨床療效提供助力。