來源：生物世界 斯坦福大學等機構的研究人員合作，在國際頂尖學術期刊 Science 上發表了題為：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies 的研究論文。 該研究表明，阻斷吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）能夠恢復阿爾茨海默病小鼠模型的大腦星形膠質細胞的葡萄糖代謝，并挽救記憶和大腦功能。而IDO1抑制劑目前正在開發用于不同類型癌癥（包括黑色素瘤、白血病和乳腺癌）的治療，表明這種為治療癌癥而開發的藥物有望成為治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病的新療法。 了解和治療神經系統疾病中的代謝下降帶來的益處不僅會影響那些已確診的患者，還會影響我們的家庭、社會和整個經濟。在當前廣泛的人口老齡化背景下，神經功能衰退是無法更健康老齡化的最大輔助因素之一。而這項研究表明，IDO1抑制劑這種已進入癌癥臨床試驗的藥物，被發現具有很大的潛力以靶向和治療阿爾茨海默病。 論文通訊作者、斯坦福大學醫學院的 Katrin Andreasson 教授表示，抑制IDO1酶，特別是使用已在人類癌癥臨床試驗中研究過的化合物，可能是在尋找保護我們的大腦免受衰老和神經退行性損害的方法方面邁出的一大步。 星形膠質細胞產生的乳酸會被輸出到神經元，為線粒體呼吸提供燃料并支持突觸活動。最近的研究表明，在包括阿爾茨海默病在內的多種神經退行性疾病中，星形膠質細胞中表達的一種酶——吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）發揮重要作用。 IDO1是色氨酸（TRP）轉化為犬尿氨酸（KYN）過程中的限速酶，犬尿氨酸作為一種代謝產物，通過與芳香烴受體（AhR）相互作用，在炎癥和腫瘤環境中引起免疫抑制。IDO1的活性受到多種免疫原性刺激的顯著上調，并且在大腦中，IDO1在星形膠質細胞和小膠質細胞中表達，但不在神經元中表達，其水平可因炎癥刺激而增加。犬尿氨酸通路在星形膠質細胞中的過度激活會導致星形膠質細胞無法產生足夠的乳酸作為神經元的能量來源，從而破壞健康的大腦代謝并損害突觸。 因此，研究團隊推測，β-淀粉樣蛋白（Aβ）或tau蛋白的積累引發的IDO1和犬尿氨酸增加會破壞健康的大腦代謝，導致認知能力下降。 研究團隊利用臨床前模型——具有Aβ蛋白和tau蛋白的體外細胞模型、體內小鼠模型以及來自阿爾茨海默病患者的體外人類細胞，研究團隊證明，抑制IDO1有助于恢復為神經元提供代謝支持的星形膠質細胞的健康葡萄糖代謝。 IDO1在腫瘤學中廣為人知，并且已有抑制IDO1活性和犬尿氨酸生成的藥物在進行多中癌癥治療的臨床試驗。因此，研究團隊得以立刻使用IDO1抑制劑在阿爾茨海默病小鼠模型中進行測試。實驗結果顯示，IDO1抑制劑改善了小鼠海馬體的葡萄糖代謝，修復了星形膠質細胞功能缺陷，并提高了其認知和空間記憶能力。這些結果表明，通過抑制IDO1來阻斷犬尿氨酸的生成，能夠恢復星形膠質細胞產生乳酸以滋養神經元的能力，還挽救了行為能力。 論文第一作者 Paras Minhas 博士表示，大腦非常依賴葡萄糖來驅動許多過程，所以失去有效利用葡萄糖進行代謝和能量產生的能力，會導致代謝衰退，尤其是認知衰退。而這項研究讓我們能夠精確地可視化大腦的新陳代謝如何受到神經退行性病變的影響。 該研究在幾種不同的阿爾茨海默病病理（包括Aβ蛋白和tau蛋白積累）小鼠模型中進行了研究，結果顯示，阻斷IDO1對這兩種不同的病理都有保護作用。此外，IDO1可能還與其他類型病理的疾病有關，例如帕金森病，以及被稱為tau蛋白病的廣泛的進行性神經退行性疾病。 總的來說，這項研究表明，抑制IDO1酶，阻斷其介導的色氨酸向犬尿氨酸的轉化，通過恢復星形膠質細胞代謝，挽救了阿爾茨海默病小鼠模型的海馬體記憶功能。Aβ蛋白和tau蛋白激活星形膠質細胞中的IDO1，以芳香烴受體依賴的方式增加犬尿氨酸并抑制糖酵解。在Aβ蛋白和tau蛋白病理模型中，抑制IDO1能夠改善海馬體的葡萄糖代謝并挽救海馬的長期增強作用。在來自阿爾茨海默病患者的星形膠質細胞和神經元共培養物中，抑制IDO1提高了星形膠質細胞產生乳酸并被神經元攝取的能力。因此，目前為癌癥治療而開發的IDO1抑制劑，有潛力被重新用于阿爾茨海默病的治療。