來源：生物世界 國家納米科學中心王海、聶廣軍、重慶醫科大學第二附屬醫院冉海濤等人在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發表了題為：Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade 的研究論文。 該研究成功構建了能夠調控離子通道的金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構，通過調控樹突狀細胞內的鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+），促進先天免疫反應的激活，重塑腫瘤的免疫抑制性微環境，顯著提高免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。而短期饑餓（STS）能夠進一步改善該納米結構介導的癌癥免疫治療效果。 鑒于細胞膜中的離子內流和外流受到離子通道的嚴格調控，研究團隊提出了一種利用金屬離子螯合的L-苯丙氨酸（L-Phe）納米結構來調控樹突狀細胞（DC）的電生理行為以增強免疫檢查點阻斷（ICB）免疫治療的策略。 如下圖所示，鎂離子（Mg2+）、亞鐵離子（Fe2+）和鋅離子（Zn2+）分別與L-Phe組裝形成納米球（Ph-Mg）、納米針（Ph-Fe）和納米片（Ph-Zn）。這些納米結構并不穩定，會在溶酶體的酸性環境中解體。模擬顯示，金屬離子螯合的L-Phe二聚體是最穩定的構象，并且可以打開鉀離子通道Kv1.3。 伴隨著鉀離子（K+）外流，去極化誘導的鈣離子（Ca2+）內流入樹突狀細胞激活鈣調蛋白（CaM）調控的NF-κB通路，促進樹突狀細胞成熟并觸發促炎細胞因子的分泌。此外，樹突狀細胞對納米結構的攝取可能誘導組織蛋白酶B的釋放，其與K+外流一起激活炎癥小體通路以促進樹突狀細胞成熟。值得注意的是，在短期饑餓（STS）條件下，樹突狀細胞的成熟會進一步得到加強。 在小鼠體內的研究表明，金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構觸發樹突狀細胞成熟，能夠提高抗PD-1抗體（aPD1）的癌癥治療效果，顯著縮小腫瘤體積，再結合短期饑餓（STS），能夠進一步提高癌癥治療效果。 納米結構增強ICB治療 總的來說，該研究證明了金屬離子螯合L-苯丙氨酸納米結構與短期饑餓（STS）協同作用，重塑乳腺癌和結直腸癌的免疫抑制微環境。這些納米結構調節樹突狀細胞的電生理行為，并通過NLRP3炎性小體和鈣介導的NF-κB通路激活它們。短期饑餓通過氨基酸轉運體促進納米結構的細胞攝取，并在樹突狀細胞成熟和腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應中發揮關鍵作用。這項研究證明了金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構在激活免疫應答中的潛在作用，以及短期饑餓（STS）在改善納米材料介導的癌癥免疫治療中的作用。 國家納米科學中心王海、聶廣軍、重慶醫科大學第二附屬醫院冉海濤為論文共同通訊作者，國家納米科學中心聯合培養博士畢業生譚米肖和曹國梁為論文共同第一作者。