來源：生物世界 中國科學院動物研究所劉光慧團隊與北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺團隊及中國科學院動物研究所曲靜團隊合作，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的研究論文，這項為期40個月的研究填補了靈長類動物衰老研究空白，證實了二甲雙胍在延緩靈長類衰老方面的潛力。 研究團隊經過長達8年的探索，發現二甲雙胍能夠重置靈長類動物的衰老時鐘，顯著延緩靈長類動物衰老，揭示了其在衰老管理和疾病預防方面的臨床潛力。這一成果為衰老的生物學機制提供了新的洞見，并為未來干預人類衰老提供了潛在策略。 衰老是一個涉及器官功能減退和多種疾病發生的復雜生理過程。為了減輕醫療系統的負擔，科學家們一直在探索延緩衰老的有效方法。在眾多實驗動物中，食蟹猴因其與人類生理結構和功能的相似性，成為衰老研究的理想模型。 前沿的高通量組學技術，讓我們能夠精確地在分子水平上量化衰老速度。利用機器學習模型，將表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學數據進行整合，為“衰老時鐘”（Aging Clock）的建立鋪平了道路，從而提供了一種評估針對衰老的干預措施有效性的方法。此外，單細胞測序技術的發展也提高了我們對衰老過程及其干預措施的復雜細胞和分子基礎的理解。 然而，二甲雙胍在泛組織水平的多個不同生物學維度上促進系統性更生（rejuvenation）的潛力仍有待完全理解。 為了探究二甲雙胍是否能緩解年齡相關的功能和結構衰退，研究團隊進行了一項為期40個月的全面研究，評估中老年雄性食蟹猴的二甲雙胍補充療法。具體來說，該研究涵蓋了廣泛的分析技術，包括生理功能評估、醫學影像、多參數血液檢測、多組織病理分析和多維生命組學在內的跨學科技術手段，通過量化這些參數并將它們整合到一個全面的“猴衰老時鐘”中，用于測量二甲雙胍對衰老的影響。 分析結果顯示，二甲雙胍在雄性食蟹猴的各種組織中減緩了衰老過程，具體來說，長期服用二甲雙胍的個體在減輕大腦皮層萎縮、提升認知功能、延緩牙周骨流失，以及保護肝臟、心臟、肺臟、小腸和骨骼肌等多組織器官方面，均表現出明顯的衰老延緩效果。 研究團隊進一步發現，二甲雙胍對靈長類動物的衰老保護作用不依賴于其傳統的血糖和代謝調節功能。二甲雙胍通過直接作用于細胞，激活Nrf2介導的抗氧化基因表達網絡，從而延緩細胞衰老。這一發現為二甲雙胍的衰老保護機制提供了科學依據，并為衰老干預藥物的研發指明了方向。 更重要的是，該研究強調了二甲雙胍顯著的神經保護作用，這在人類干細胞來源的神經元衰老模型中得到了進一步驗證。 接下來，研究團隊利用機器學習模型構建了多維度的靈長類組織器官衰老評估模型，精確評估了二甲雙胍延緩衰老的系統效應。 結果顯示，二甲雙胍能夠顯著降低靈長類動物的生物學年齡指標（包括多組織DNA甲基化年齡和轉錄組年齡，以及血漿蛋白和代謝物年齡），效果最高可減輕6歲（相當于人類的18年）。在大腦的額葉區域和肝臟中，這種延緩衰老的效果尤為顯著。而在單細胞水平的高精度衰老時鐘評估中，二甲雙胍顯著延緩了大腦中多種神經細胞以及肝臟中的肝細胞的衰老進程，相當于將這些細胞的衰老速度減緩了5-6年（相當于人類的15-18年）。 總的來說，這項研究首次繪制了靶向靈長類衰老的成藥路線圖，率先證明了二甲雙胍逆轉靈長類衰老時鐘的潛力。這些創新性發現不僅為延緩衰老領域注入了新活力，為評估人類衰老干預的有效性和異質性提供了新的范式和標準，也為推進人類抗衰老的藥物策略鋪平了道路，標志著人類在延緩衰老的道路上邁出的重要一步。 中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學院動物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生楊遠涵、中國科學院北京基因組研究所碩士研究生陸曉雍、中國科學院生物物理研究所劉寧研究員、中國科學院動物研究所/北京干細胞與再生醫學研究院馬帥“致一”研究員、首都醫科大學安貞醫院張慧助理研究員、中國科學院生物物理研究所張之一副研究員為論文共同第一作者。