來源：iNature 近日，中山大學附屬第一醫院核醫學科劉建波團隊聯合張祥松團隊，在Nature Chemistry上發表了重磅成果，首次通過簡單高效的化學合成方法成功制備并分離了長期存在爭議的N-單氟甲基酰胺（N-CH2F）及氨基甲酸酯。這一突破為新型藥物分子設計、肽類修飾及醫學影像技術提供了全新工具。該文章的第一單位、第一作者、通訊作者均為中山大學附屬第一醫院。 在自然界中，氮-甲基化作為一種最簡單的化學修飾形式，廣泛存在于原核生物和高等真核生物的肽類及蛋白質中。這種看似微小的結構變化，卻能夠對生物學功能產生顯著的調控作用。與此同時，含氟化合物在醫藥領域正日益受到矚目。氟原子在藥物分子中被稱為“化學魔術師”，其引入可顯著提升藥物的代謝穩定性、生物利用度和靶向性。此外，19F及其正電子發射同位素18F在核磁共振和正電子發射斷層掃描成像中的廣泛應用，進一步激發了科研人員對氟化分子的深入研究與開發熱情。 在此背景下，單氟甲基（CH2F）基序因其獨特的性質，在藥物分子和生物活性分子中展現出重要的應用潛力。通過對酰胺鍵進行N-CH2F修飾，可以獲得N-CH2OH和N-CH3酰胺的生物電子等排體，豐富了傳統的N-甲基化策略，同時為肽類和擬肽類化合物的修飾開辟了一條全新的路徑。因此，N-CH2F酰胺不僅為調節酶和其他蛋白質對N-H酰胺或N-CH3酰胺的識別提供了獨特的機會，也給藥物設計和開發注入了新的活力。 然而，N-單氟甲基酰胺這一關鍵結構因合成難度高、穩定性差，長期被視為“不可能存在”的分子。過去數十年間，多國科學家嘗試合成均以失敗告終，僅能獲得部分環狀衍生物。這一瓶頸嚴重限制了含氟藥物及影像探針的研發，凸顯了N-單氟甲基酰胺合成的高難度，同時也為化學合成領域提出了新的研究方向。 不同于以往的構建策略，該研究團隊另辟蹊徑，提出“亞胺連續酰化-氟化”策略：以亞胺（RN=CH2）和酰氯為原料，通過銀氟化物（AgF）介導的氟代反應，一步構建N-CH2F酰胺鍵。該方法突破了傳統氟甲基化試劑的局限，成功解決了分離難題——關鍵訣竅在于使用了含2%三乙胺的洗脫劑，大幅提升產物純度。 該研究團隊首次實現了普通酰胺鍵的N-CH2F修飾，采用酰胺鍵重構的策略，起始原料為工業上便宜易得的羧酸和胺，操作簡單，通用可靠。反應以AgF為氟源，通過亞胺的連續酰化和氟化，將酰氯直接轉化為相應的N-CH2F酰胺，同時保留了起始原料羧酸和胺的手性。通過調節反應溫度和加料順序，實現了四大類型（烷基亞胺+芳基酰氯、烷基亞胺+烷基酰氯、芳基亞胺+芳基酰氯、芳基亞胺+烷基酰氯）的反應，并伴隨廣泛的官能團兼容性。 該策略具有立體專一性，不需要外消旋和外聚化即可應用于直接合成N-CH2F酰胺，同時具有酰基氯和亞胺底物的可變性。此外，N-單氟甲基修飾肽和藥物衍生物(青霉素和對乙酰氨基酚)的合成也很容易實現，為手性藥物的開發提供了重要支持。經驗證，其高效穩定的特點也尤為突出，產物在生理環境（pH 7.4）中24小時內可保持60-100%的完整性，即使在酸性條件（pH 2.0）下12小時后仍能存留44-85%。這些優勢共同奠定了N-單氟甲基酰胺合成策略在藥物化學和合成化學中的重要地位。 總結 中山一院核醫學科劉建波團隊聯合張祥松團隊開發了一種操作簡單、安全、可靠和通用的方法，通過亞胺的連續酰化和氟化，將簡單的有效酰基氯直接轉化為N-CH2F酰胺。研究團隊相信，通過該方案可以實現大多數仲酰胺(包括肽)的N-單氟甲基化修飾。實用的N-CH2F酰胺結構將豐富N-甲基化的工程，促進更合理的肽藥物和生物活性分子的從頭設計，并為N-CH3酰胺的18F標記指明道路。