來源：奇點糕 近日，復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所代智研究員團隊在《癌癥通訊》（Cancer Communications）期刊發表的最新研究成果，就揭示了絲氨酸/精氨酸剪接因子10（SRSF10）在肝細胞癌（HCC）中的又一重促癌機制：SRSF10能夠通過調節糖酵解和乳酸代謝，幫助癌細胞將巨噬細胞導向促癌的M2表型（M2-TAMs），介導免疫逃逸和免疫治療耐藥[1]！ 具體來說，SRSF10會與經典癌基因MYB RNA的3′非翻譯區結合增強其穩定性，從而經由MYB上調葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）、乳酸脫氫酶A（LDHA）等糖酵解過程關鍵酶的表達，在細胞內外積聚更多乳酸，而乳酸增多誘導的組蛋白乳酸化修飾又會上調SRSF10表達，并導致巨噬細胞組蛋白廣泛發生H3K18乳酸化（H3K18la），使它們轉變為抑制免疫細胞的促癌表型，因此SRSF10有著成為增敏HCC免疫治療靶點和臨床實用Biomarker的潛力。 其實在一年多以前，SRSF10就在奇點糕這兒露過臉，而且很巧的是同樣是我國學者的研究，同樣在HCC中開展，但當時SRSF10還只能算是做了點本職工作以外的拓展，影響的對象是細胞周期調節因子CDC25A，這回跨界到影響糖酵解和乳酸代謝，還是挺讓人意外的。 中山醫院團隊此次的研究，出發點則是尋找影響HCC免疫治療效果的關鍵基因，在對6例HCC患者（4例對免疫治療無應答）進行單細胞測序，并比對既往測序數據后，研究者們發現無應答患者的惡變肝細胞，普遍存在糖酵解通路關鍵基因的表達顯著富集（對比應答患者），Srsf10就是這些基因中的一員，且它是唯一僅在癌細胞中表達上調的基因。 外部數據庫資料還顯示，SRSF10的表達上調往往與免疫抑制性腫瘤微環境同時出現，研究者們也通過敲除HCC模型小鼠的Srsf10證實了這一點，敲除Srsf10使HCC微環境內的CD4+/CD8+T細胞數量顯著增多，而典型巨噬細胞亞群減少，說明巨噬細胞大概率是受SRSF10影響，在腫瘤微環境中導致免疫抑制的具體執行人。 對巨噬細胞組分的分析顯示，敲除或沉默Srsf10顯著減少了促癌的M2-TAMs占比，使有利抗癌的M1型TAMs占比上升，且SRSF10表達水平與M2-TAMs典型標志物正相關；研究者們還專門進行了共培養實驗，證實未敲除Srsf10的HCC細胞確實有使巨噬細胞向M2型極化促癌的能力，且巨噬細胞也是抑制CD8+T細胞免疫功能時必不可缺的。 既然前面的單細胞測序已經顯示，SRSF10與糖酵解通路相關，乳酸又是糖酵解的產物，下一步的機制探索自然就要看乳酸：共培養實驗首先顯示，乳酸可逆轉敲除HCC細胞Srsf10導致的M2-TAMs減少等影響，而環境中缺少葡萄糖時，是否敲除或沉默Srsf10也不會產生明顯影響，說明糖酵解產生乳酸是必要條件；乳酸調控巨噬細胞的具體機制則是組蛋白H3K18la修飾，這會使多個M2-TAMs的關鍵基因，如CD206、ARG1和IL10轉錄激活。 同時，研究者們還明確了SRSF10在HCC細胞中能夠對糖酵解正向調控，并證實與此前在乳腺癌中的發現[2]類似，SRSF10使糖酵解增強產生的更多乳酸，還會通過乳酸化修飾轉錄激活SRSF10，正反饋通路就此形成，促癌效應也就停不下來了。 而導致上面一切改變的源頭事件，就是SRSF10與MYB這個強力轉錄因子RNA的3′非翻譯區結合，增強了RNA的穩定性，隨后MYB就會激活GLUT1等參與糖酵解的關鍵酶，使乳酸增多導致免疫抑制；沉默Srsf10或使用專門抑制劑阻斷這個“罪惡鏈條”，就能與PD-1抑制劑協同增效，患者來源類器官實驗也初步證實了可行性。此外，HCC患者的SRSF10表達水平也與免疫治療耐藥和不良預后相關，提示SRSF10或可作為Biomarker。 參考文獻： [1]Cai J, Song L, Zhang F, et al. Targeting SRSF10 might inhibit M2 macrophage polarization and potentiate anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Communications, 2024. [2]Pandkar M R, Sinha S, Samaiya A, et al. Oncometabolite lactate enhances breast cancer progression by orchestrating histone lactylation-dependent c-Myc expression[J]. Translational oncology, 2023, 37: 101758.