來源：生物世界 日內瓦大學、伯爾尼大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress（體內DNA復制動力學揭示了衰老依賴的復制應激）的研究論文。 該研究表明，非編碼DNA的損傷往往被隱藏了，它們在增殖緩慢的組織中積累得更多（例如肝臟或腎臟）。與頻繁再生的器官不同，這些增殖緩慢的器官中的非編碼DNA損傷長期未被發現，進而阻礙了細胞分裂。這些發現解釋了什么有些器官（例如肝臟）比其他器官衰老得更快，也為理解細胞衰老以及減緩衰老進程開辟了潛在新途徑。 基因組中的DNA包含編碼區（編碼蛋白質的基因）和非編碼區（參與調控或組織基因組）。它們都會不斷受到外部和內部因素導致的損傷，而細胞有著DNA修復系統，以防止損傷的積累。 當基因被轉錄時，位于編碼區的DNA損傷會被檢測到。而位于非編碼區的DNA損傷則在細胞更新時被檢測到（也就是每次通過DNA復制過程創建新基因組副本時）。然而，不同組織或器官的細胞更新頻率各不相同。 經常與外界環境接觸的組織和器官，例如皮膚或腸道，其細胞更新的頻率為每周1-2次，遠高于肝臟和腎臟等內臟器官的每年幾次，細胞更新時的DNA復制會檢測到非編碼DNA損傷并進行修復，因此，不同器官中的非編碼DNA損傷被檢測到和修復的可能性并不相同。 肝臟是研究衰老的理想模型，肝臟細胞的分裂頻率較低，因此，其DNA復制頻率也較低，在這項最新研究中，研究團隊分析了肝臟衰老速度加快與其細胞DNA復制頻率較低之間的潛在聯系。 小鼠肝臟是研究體內DNA復制機制的理想器官。在成年哺乳動物中，除非肝臟被部分切除，否則肝細胞很少增殖。在切除年輕小鼠或年老小鼠的三分之二的肝臟后，就可以直接在活體動物中研究年輕或衰老器官的DNA復制機制。 通過首次繪制部分切除后再生的肝細胞中DNA復制起始點，該研究發現，在年輕小鼠中，DNA復制起始點定義明確， 大多數位于表達基因上游10-50kb或下游的非編碼區，其在人類細胞中的位置是保守的。在老年小鼠中，也存在相同的DNA起復制始點，但起始效率低下，并伴有復制應激（Replication Stress，RS）反應。 ATR檢查點是DNA損傷應答機制的核心組成部分，主要負責感知復制應并將其信號傳導至S期和G2/M期檢查點，以啟動DNA修復。該研究顯示，ATR檢查點激酶抑制劑完全恢復了老年小鼠的DNA復制起始效率，但同時也伴隨著炎癥反應，且沒有顯著提高肝細胞進入細胞周期的百分比。這些發現揭示了年齡相關的復制應激，以及ATR檢查點在緩解年齡相關炎癥這一衰老標志物中的關鍵作用。 研究團隊表示，這些DNA非編碼區不受定期損傷檢查的影響，因此隨著時間的推移會累積損傷。在部分切除年輕小鼠的肝臟后，它們有著很小的DNA損傷，DNA復制是可能的。而在年老小鼠身上進行同樣實驗時，隨著時間的推移，過多的DNA損傷累積會觸發阻止DNA復制的警報系統。這種DNA復制的阻止，抑制了細胞增殖，導致細胞功能退化和組織衰老。 這些觀察結果可能有助于解釋為什么緩慢增殖的組織（例如肝臟）比快速增殖的組織（例如腸道）衰老得更快。 在長期處于休眠狀態的細胞中，非編碼區積累了太多的隱匿性的DNA損傷，這些區域包含復制起始位點，從而阻止了DNA復制的啟動。另一方面，在快速增殖的組織中，由于頻繁的細胞更新，很少有損傷積累，并且復制起始一直保持了高效性。 最后，研究團隊表示，這項研究提示我們，在復制被觸發之前修復隱匿性的DNA損傷，或許可以避免衰老，團隊接下來的工作將聚焦于這個新方向。