來源：生物谷 在一項(xiàng)新的研究中，來自巴西國家結(jié)構(gòu)生物學(xué)與生物成像科學(xué)技術(shù)研究所和里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵機(jī)制，即 p53 蛋白，一種稱為“基因組守護(hù)者”的關(guān)鍵腫瘤抑制因子，它的突變會(huì)將其他蛋白轉(zhuǎn)化為癌癥促進(jìn)因子。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)在許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用的過程提供了新見解。相關(guān)研究結(jié)果于2024年9月16日在線發(fā)表在Communications Chemistry期刊上，論文標(biāo)題為“Oncogenic p53 triggers amyloid aggregation of p63 and p73 liquid droplets”。 p53對(duì)身體抵御癌癥至關(guān)重要，其任務(wù)是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并在受損細(xì)胞惡變之前觸發(fā)其死亡。然而，在50%以上的腫瘤中，p53的突變破壞了它的保護(hù)作用，使其變成了癌癥的驅(qū)動(dòng)因素。在這項(xiàng)研究中，研究者證實(shí)，突變的p53不僅失去了抑制腫瘤的能力，還獲得了破壞其他抗腫瘤蛋白（包括p63和p73）的能力。 通過一種稱為異常相變的機(jī)制，突變的p53 會(huì)誘導(dǎo) p63 和 p73 發(fā)生淀粉樣聚集，形成有害的稱為淀粉樣結(jié)構(gòu)的蛋白團(tuán)塊。這些聚集物推動(dòng)了這些蛋白質(zhì)的致癌轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤不受控制地生長。這項(xiàng)研究還表明，其他蛋白也可能受到類似影響，不過還需要進(jìn)一步研究才能確定。 這些發(fā)現(xiàn)為了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等一些腫瘤為何如此具有侵襲性提供了重要的新見解。它們還為開發(fā)可能破壞或逆轉(zhuǎn)由p53突變引起的有害相互作用得癌癥靶向治療開辟了道路。 論文共同通訊作者Jerson Lima Silva博士說，“這一發(fā)現(xiàn)可能是設(shè)計(jì)針對(duì)包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的侵襲性癌癥的療法的關(guān)鍵，其中在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，突變的p53 起著主導(dǎo)作用。” 利用先進(jìn)的生物物理技術(shù)和熒光顯微鏡，研究者研究了三種特定的 p53 突變： M237I，常見于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；R249S，普遍存在于肝癌；R248Q，與乳腺癌有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，這些p53突變體不僅改變了p53的行為，還引發(fā)p63和p73形成淀粉樣結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步推動(dòng)癌癥進(jìn)展。 Silva解釋說，“正常的p53可以形成功能性生物分子凝聚物，而這些突變體則大大加快了向固態(tài)、淀粉樣狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變通過一種類似朊病毒（prion）的機(jī)制進(jìn)行，將 p63 和 p73凝聚物轉(zhuǎn)化為淀粉樣聚集物。這一過程可能對(duì)理解 p53 突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥發(fā)展至關(guān)重要。” 令人興奮的是，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)肝素（一種廣泛使用的抗凝劑）可以抑制這些有害聚集物的形成。這為預(yù)防或逆轉(zhuǎn)p53突變體的惡性增強(qiáng)效應(yīng)提供了一種潛在的治療方法。 Silva博士補(bǔ)充說，“這一發(fā)現(xiàn)為通過干預(yù)p53、p63和p73的相變和聚集從根本上治療癌癥開辟了一個(gè)新領(lǐng)域。” 參考資料： Elaine C. Petronilho et al. Oncogenic p53 triggers amyloid aggregation of p63 and p73 liquid droplets. Communications Chemistry, 2024, doi:10.1038/s42004-024-01289-x.