來源：生物谷 DNA突變的積累經常被用來解釋衰老過程，但它仍然只是眾多假說中的一種。在一項新的研究中，來自日內瓦大學、伯爾尼大學醫院和伯爾尼大學等研究機構的研究人員發現了一種可以解釋為何某些器官（如肝臟）比其他器官衰老得更快的機制。 相關研究結果于2024年9月17日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress”。 這種機制揭示了非編碼 DNA 的損傷（通常是隱性的）在緩慢增殖的組織（如肝臟或腎臟）中積累得更多。與頻繁再生的器官不同，這些損傷長期未被發現，并阻礙細胞分裂。這些研究成果為了解細胞衰老和延緩衰老開辟了新途徑。 器官衰老的不同速度 我們的器官和組織并非以相同的速度衰老。衰老的標志是衰老細胞，即無法分裂并喪失功能的細胞的增加，對肝臟或腎臟的影響比對皮膚或腸道的影響更快。科學界對導致這一過程的機制爭論不休。雖然人們普遍認為，隨著年齡增長而累積的遺傳物質（DNA）損傷是衰老的根源，但這兩種現象之間的聯系仍不清楚。 DNA的編碼區與非編碼區 DNA分子包含編碼區（即編碼蛋白質的基因）和非編碼區，其中非編碼區參與調節或組裝基因組的機制。細胞不斷受到外部和內部因素的破壞，其含有的DNA修復系統可以防止錯誤的積累。編碼區中的錯誤會在基因轉錄（即激活）時被檢測到。非編碼區的錯誤會在需要通過DNA復制過程每次構建一個新的基因組拷貝的細胞更新時被檢測到。 然而，細胞更新的頻率并不相同，這取決于組織或器官的類型。與外界環境持續接觸的組織和器官，如皮膚或腸道，其細胞更新（并因此復制其DNA）的頻率較高——每周一次或兩次，而內臟器官，如肝臟或腎臟，其細胞每年僅增殖幾次。 肝臟：研究衰老的理想模型 論文共同通訊作者、日內瓦大學分子與細胞生物學教授Thanos Halazonetis及其團隊正在研究DNA復制機制。他的研究團隊與伯爾尼大學醫院的Deborah Stroka教授和Daniel Candinas教授及其團隊合作，一直在研究不頻繁增殖的肝細胞。他們分析了肝臟衰老速度加快與肝細胞DNA復制頻率降低之間的潛在聯系。 Stroka解釋說：“作為我們的研究模型，小鼠肝臟是研究體內DNA復制機制的理想器官。在成年哺乳動物中，除非部分切除肝細胞，否則肝細胞很少增殖。切除年輕或年老小鼠三分之二的肝臟后，我們就可以直接在活體中研究年輕或年老器官的復制機制。” 關鍵發現 通過首次繪制切除后再生的肝細胞中DNA復制起始的位點，研究者發現這些位點總是位于非編碼區。他們還觀察到，年輕小鼠的復制起始效率要比年老小鼠高得多。 論文共同第一作者、日內瓦大學分子與細胞生物學系研究員Giacomo Rossetti解釋說：“這些非編碼區不需要定期進行錯誤檢查，因此會隨著時間的推移累積損傷。在切除年輕小鼠的肝臟后，損傷仍然很小，DNA復制是可能的。相反，在年老小鼠身上進行實驗時，隨著時間推移積累的過多錯誤會觸發警報系統，阻止DNA復制。DNA復制受阻會阻止細胞增殖，從而導致細胞功能退化和組織衰老。” 延緩衰老的希望 這些觀察結果可能有助于解釋為什么緩慢增殖的組織（如肝臟）比快速增殖的組織（如腸道）衰老得更快。在長期處于休眠狀態的細胞中，包含復制起始點的非編碼區積累了過多的隱性DNA病變，從而阻礙了復制的起始。另一方面，在快速增殖的組織中，由于細胞更新頻繁，積累的損傷很少，復制起始點也能保持其效率。 Halazonetis總結說：“我們的模型表明，通過在復制被觸發之前修復隱性DNA損傷，或許可以避免衰老的某些方面。我們的研究重點將放在這一新的工作假設上。” 這項研究不僅為我們理解細胞衰老提供了新的視角，也為延緩衰老的潛在治療方法開辟了新的道路。 參考資料： Giacomo G. Rossetti et al. In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.034.