來源：生物谷 在與脂肪肝的斗爭中，科學家們正在尋找一切可能的解決方案。脂肪肝，也稱為代謝功能障礙相關脂肪變性肝病（MASLD），在全球范圍內呈上升趨勢，已經影響到近40%的成年人。當體內多余的脂肪沉積在肝臟時，就會導致炎癥、肝纖維化，甚至可能造成永久性肝損傷或肝癌。 在一項新的研究中，來自耶魯大學醫學院的研究人員發現，MASLD患者在肝臟中燃燒脂肪的速度與未患病者相同。這一發現解決了該領域長期以來的一個爭議。 相關研究結果于2024年8月27日在線發表在Cell Metabolism期刊上，論文標題為“Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease”。論文通訊作者為耶魯大學醫學院醫學教授George R. Cowgill和細胞與分子生理學教授Gerald Shulman。 胰高血糖素的神奇作用 研究者發現，提高血液中葡萄糖相關激素胰高血糖素（glucagon）的水平，可以刺激健康人和脂肪肝患者的肝臟代謝。這一點非常重要，因為一些實驗性減肥藥和糖尿病藥物（如瑞他魯肽）也含有胰高血糖素激動劑成分。這一發現表明，這些藥物可以通過多種機制防治脂肪肝。 Shulman指出，雖然有一些藥物可以治療脂肪肝，包括新近獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準的藥物瑞斯美隆（resmetirom），但這些療法并不適用于所有患者。“很明顯，我們需要其他藥物。”他認為，促進肝臟線粒體脂肪氧化的療法可能是一種有用的方法。 什么是線粒體脂肪氧化？ 線粒體脂肪氧化是肝細胞將脂肪轉化為能量的代謝過程。如果科學家們能找到一種提高肝臟線粒體脂肪燃燒能力的方法，就能減少肝臟中的脂肪沉積，甚至有可能逆轉MASLD和代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。 Shulman和他的團隊使用了一種最近開發的技術，即位置同位素核磁共振示蹤分析（PINTA）。這種技術可以追蹤標記底物的代謝，并定量確定體內肝臟線粒體氧化和葡萄糖生成的速率。傳統的研究方法通常在實驗室的細胞或試管中進行，難以準確反映體內的情況。Shulman說，天然環境至關重要，與人工環境相比，天然環境會顯著改變代謝。 實驗結果 在他們的研究中，研究志愿者被注入了三種穩定（非放射性）同位素的混合物。他們觀察了12名健康志愿者的肝臟脂肪代謝情況，并將其與13名患有MASLD（伴有炎癥的脂肪肝）的研究志愿者和13名患有代謝功能障礙相關脂肪變性肝（MASL，一種不太嚴重的脂肪肝）的志愿者進行了比較。研究者發現，所有三組人的肝臟線粒體氧化率相同，這與之前的一些研究結果形成鮮明對比，同時也肯定了其他一些研究結果。 研究者還為研究志愿者輸注了胰高血糖素，這是一種刺激葡萄糖生成的激素。這種激素使健康志愿者組和MASL組的肝線粒體脂肪氧化率提高了50%至75%。Shulman說：“這表明，增加胰高血糖素不僅能減少能量攝入，還能增加肝臟能量消耗，從而對減少肝臟脂肪產生額外的有益影響。” 結論與展望 這一關于胰高血糖素的發現表明，提高這種激素水平的藥物可能通過增加能量消耗來治療脂肪肝。GLP-1激動劑藥物，如塞馬格魯肽（semaglutide），可以通過促進體重減輕和減少總體能量攝入來緩解MASLD患者肝臟脂肪過多的問題。Shulman和他的同事們正在努力尋找同樣能促進脂肪代謝的方法。事實上，最近發現將GLP-1激動劑與能提高胰高血糖素水平的化合物配對使用的實驗性聯合藥物能有效治療脂肪肝。 接下來，Shulman和他的團隊希望用他們的方法來測試這些藥物和其他與代謝相關的藥物對肝臟代謝的影響。他們還希望對患有MASLD和MASH的志愿者進行更長時間的跟蹤研究，以了解胰高血糖素對肝臟代謝的有利影響是否會持續，這對任何成功的治療都非常重要。 參考資料： Kitt Falk Petersen al. Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.07.023.