來源：奇點糕 所謂的腫瘤微環境的異質性，是指腫瘤細胞及其周圍的細胞、基質和分子環境之間存在的多樣性和差異。這些多樣性和差異不僅影響腫瘤的生物學行為，還會對治療策略的選擇和療效產生影響。因此，深入理解腫瘤微環境的異質性，對開發更有針對性的抗腫瘤治療策略至關重要。 近期，復旦大學王紅陽/陳磊團隊發表了一項研究，他們利用共檢測索引（CODEX）技術，深入解析了HCC腫瘤微環境的空間異質性。通過繪制HCC單細胞空間蛋白質組學圖譜，他們鑒定出了三種代表不同預后，基因組學和分子特征的空間分型（SP-HI，SP-PF，SP-LI）。 隨后在整合了多組學的分析數據后，他們進一步揭示了一種此前并未被關注過的巨噬細胞類型——波形蛋白（VIM）高表達巨噬細胞在HCC進展中的作用。具體來說，VIM高表達的巨噬細胞可通過分泌IL-1β，來增強調節性T（Treg）細胞的免疫抑制功能，進而促進腫瘤進展和免疫逃逸。 研究發表在《自然·癌癥》上[1]。 為了全面量化HCC腫瘤微環境的空間異質性，研究團隊使用了CODEX技術（這是一種高分辨率的新型多重成像技術，能夠在單細胞水平上同時檢測36種生物標志物[主要包括像CD4陽性和CD8陽性T細胞、Treg細胞、巨噬細胞在內的免疫細胞，以及內皮細胞、成纖維細胞和膽管細胞等]，可揭示細胞空間分布及其相互作用），對401例HCC患者的腫瘤樣本進行了空間可視化分析，并構建了HCC腫瘤微環境的空間單細胞蛋白質組學圖譜。 分析結果顯示，HCC樣本中共存在9大細胞類型和67種細胞表型，且不同類型的細胞（如c-Myc陽性細胞、Ki-67陽性細胞）會根據其狀態和激活信號，聚集在一起，形成特定的細胞微環境。 進一步利用細胞表型和空間信息對腫瘤樣本進行分類后，研究團隊識別出多種與HCC預后相關的空間分型（SP），它們分別是高免疫細胞和基質浸潤模式（SP-HI）、高增殖細胞主導的模式（SP-PF）和低免疫細胞和基質浸潤模式（SP-LI）。其中SP-HI和SP-PF模式與患者復發風險增加有關，SP-LI與患者復發風險降低有關。 在基因組學和分子特征上，SP-HI模式腫瘤微環境中有較高水平的免疫細胞和基質細胞浸潤（如B細胞、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞等），提示處于該模式下的患者可能對免疫治療更敏感。 SP-PF模式腫瘤微環境中則富集了大量的增殖細胞，顯示出較高的細胞增殖活動，同時免疫細胞浸潤較稀疏。提示處于該模式下的患者可能更適合靶向腫瘤增殖的療法。 SP-LI模式腫瘤微環境表現出低增殖性、低CD8陽性T細胞浸潤，以及高CTNNB1突變率，提示該模式下的患者可能無法從免疫治療中獲益。 在識別出不同空間模式后，通過生存分析，研究人員發現了一類特殊的巨噬細胞類型，VIM高表達巨噬細胞。該細胞類型在SP-HI、SP-PF模式下顯著富集，并與腫瘤復發和轉移風險升高密切相關。 接下來，利用空間共定位，以及對單細胞RNA測序、空間轉錄組數據進行分析后，研究人員發現，VIM高表達巨噬細胞和Treg細胞在空間上的相互作用是導致HCC進展的關鍵（VIM高表達巨噬細胞和Treg細胞存在空間共定位，且與早期HCC相比，晚期和轉移性HCC中，VIM高表達巨噬細胞和Treg細胞間相互作用指數更高）。 最后通過體外功能實驗表明，VIM高表達巨噬細胞可通過分泌IL-1β，來增強Treg細胞的免疫抑制功能，進而促進腫瘤進展和免疫逃逸。 總之，該研究利用整合多組學分析的方法，為全面了解HCC腫瘤微環境的空間異質性和細胞之間的相互作用提供了新的視角，并強調了VIM高表達巨噬細胞和Treg細胞相互作用在HCC進展中的作用。此外，研究識別出的不同空間模式也為患者的分層管理和制定針對性的治療策略提供了幫助。