來(lái)源：生物探索 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)健委/醫(yī)科院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與附屬華山醫(yī)院合作團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表題為Liver Mechanosignaling as a Natural Anti-Hepatitis B Virus Mechanism的研究論文（Featured），探討了肝臟力學(xué)微環(huán)境在宿主應(yīng)對(duì)乙肝病毒（HBV）感染中的作用，研究團(tuán)隊(duì)利用多種細(xì)胞、小鼠模型和臨床隊(duì)列標(biāo)本，深入研究肝細(xì)胞所處的力學(xué)環(huán)境及相關(guān)機(jī)械力感知通路對(duì)HBV轉(zhuǎn)錄復(fù)制的影響。 研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞通過(guò)內(nèi)在機(jī)械力通路感知響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)硬度變化進(jìn)而控制清除HBV，在國(guó)際上首次揭示宿主經(jīng)由機(jī)械力感知通路直接抗病毒的全新機(jī)制。 已知YAP是一種在機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的分子，可誘導(dǎo)一系列基因表達(dá)。通過(guò)外源激活實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)YAP可顯著抑制HBV的轉(zhuǎn)錄和抗原表達(dá)，并促進(jìn)cccDNA的清除。應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和功能研究，鑒定揭示YAP誘導(dǎo)的一系列基因表現(xiàn)出不同程度的抗HBV作用。 進(jìn)一步采用HBV活躍復(fù)制個(gè)體的肝組織標(biāo)本行原位染色分析，結(jié)果顯示肝內(nèi)YAP信號(hào)激活水平呈異質(zhì)性分布，其與HBV抗原表達(dá)呈一種互斥分布特征。采用單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，在單個(gè)肝細(xì)胞水平，YAP的激活程度與HBV轉(zhuǎn)錄強(qiáng)度之間存在極為顯著的負(fù)相關(guān)性。在HBV小鼠復(fù)制模型中，證實(shí)過(guò)表達(dá)YAP和肝組織硬度增加均可顯著抑制HBV病毒學(xué)指標(biāo)。而小鼠腹腔注射可激活YAP通路的小分子化合物，也觀察到其對(duì)HBV轉(zhuǎn)錄及抗原表達(dá)的有效控制。有意義的是，在機(jī)械力通路介導(dǎo)的HBV控制和清除過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)干擾素系統(tǒng)激活且肝功能未受顯著影響。這提示，肝細(xì)胞外力學(xué)微環(huán)境的改變及相關(guān)信號(hào)通路的激活，可作為一種非依賴傳統(tǒng)免疫應(yīng)答、且不直接殺傷肝細(xì)胞的獨(dú)立的抗病毒機(jī)制，促進(jìn)肝臟對(duì)HBV感染的自然控制和清除。 綜上所述，針對(duì)宿主如何自然清除HBV，研究團(tuán)隊(duì)從生物力學(xué)視角切入，發(fā)現(xiàn)了一種肝細(xì)胞外機(jī)械力微環(huán)境和YAP分子介導(dǎo)的宿主清除HBV感染的新機(jī)制。這開(kāi)拓了對(duì)肝臟-嗜肝病毒互作和“非殺細(xì)胞式”清除病毒的機(jī)理認(rèn)知，也為新型抗病毒策略的研發(fā)和乙肝治愈相關(guān)研究提供了嶄新視角和理論基礎(chǔ)。
首先，研究團(tuán)隊(duì)建立了一套可模擬生理性肝細(xì)胞外基質(zhì)硬度變化的體外細(xì)胞研究體系，并觀察到細(xì)胞外高基質(zhì)硬度可顯著抑制原代肝細(xì)胞中HBV的復(fù)制。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外高基質(zhì)硬度能顯著激活細(xì)胞內(nèi)的YAP分子及相關(guān)下游通路。