來(lái)源：生物探索 西湖大學(xué)高曉飛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)李湘盈團(tuán)隊(duì)及浙江省人民醫(yī)院童向民團(tuán)隊(duì)，在 Cell Discovery 上發(fā)表了題為：Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment 的研究論文。 該研究開(kāi)發(fā)了紅細(xì)胞-MHC-I偶聯(lián)物，首次證明了僅帶有抗原肽-MHC-I復(fù)合物的紅細(xì)胞就可以有效刺激免疫系統(tǒng)，為癌癥治療提供了一種有前途的新型臨床策略。 眾所周知，成熟的哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞通常缺乏主要組織相容性復(fù)合體（MHC）蛋白，因此，在輸血時(shí)通常不會(huì)考慮人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）匹配。然而，在某些病理?xiàng)l件下，紅細(xì)胞能夠表達(dá)抗原呈遞分子。這種現(xiàn)象在感染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞中觀察到，其中MHC分子可觸發(fā)CD8+ T細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致磷脂酰絲氨酸（Phosphatidylserine，PS）外排并吞噬受影響的紅細(xì)胞。還有研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的紅細(xì)胞上MHC-I表達(dá)量增加，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。這些觀察結(jié)果表明紅細(xì)胞在免疫調(diào)控中發(fā)揮著一定作用，盡管其對(duì)免疫細(xì)胞活性的具體影響還有待進(jìn)一步闡明。 之前已有研究探索了多肽-MHC融合蛋白與其他分子在紅細(xì)胞中調(diào)控免疫反應(yīng)以治療癌癥的作用，而僅含有MHC-I分子的紅細(xì)胞在免疫激活方面的有效性仍有待研究。 2023年9月，高曉飛團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【2】，開(kāi)發(fā)了一種高效的紅細(xì)胞-藥物共價(jià)偶聯(lián)平臺(tái)，通過(guò)細(xì)菌分選酶A變異體（mg SrtA）介導(dǎo)的偶聯(lián)保留了紅細(xì)胞的天然特性，并在臨床前研究中驗(yàn)證了該平臺(tái)在預(yù)防和治療血栓性疾病中潛力。 在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用此前開(kāi)發(fā)的偶聯(lián)平臺(tái)，將負(fù)載人HPV-16型病毒的致癌蛋白E6或E7（E6/E7）多肽的HLA-A*02:01與人免疫球蛋白G1的Fc片段（IgG1 Fc）偶聯(lián)到紅細(xì)胞膜上，從而設(shè)計(jì)了一種新型治療性紅細(xì)胞，將其命名為MHC-IE6/E7-Ery。 研究團(tuán)隊(duì)使用HPV16陽(yáng)性宮頸癌患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）證明，這些MHC-I-E6/E7-Ery確實(shí)能夠激活T細(xì)胞，并在體外增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，MHC-I-E6/E7-Ery顯著促進(jìn)了抗原特異性CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)增，并減少了脾臟中抑制性髓系細(xì)胞的儲(chǔ)備。這些變化通過(guò)減少抑制性髓系細(xì)胞并增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)一步重塑了腫瘤微環(huán)境（TME），導(dǎo)致全身抗腫瘤活性，在小鼠模型中顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。與抗PD-1抗體療法聯(lián)合使用時(shí)，MHC-I-E6/E7-Ery顯示出協(xié)同治療效果。此外，研究團(tuán)隊(duì)在食蟹猴中進(jìn)行的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估，支持進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這一創(chuàng)新療法。 總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究首次證明，僅帶有抗原肽-MHC-I復(fù)合物的紅細(xì)胞就可以有效地刺激免疫系統(tǒng)，為癌癥治療提供了一種有前途的新型臨床策略。